Se acelera la investigación en terapia génica para las enfermedades de la retina
Los investigadores se muestran optimistas ante la posibilidad de que la terapia génica pueda atender una amplia gama de enfermedades oculares, incluidas algunas que actualmente no tienen tratamiento.
Hasta la fecha, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) sólo ha aprobado una terapia génica, y la mayoría de los ensayos se encuentran en fases tempranas, pero se muestran esperanzadores para el tratamiento de enfermedades causadas por mutaciones genéticas específicas, así como de otras más comunes, como la degeneración macular neovascular asociada a la edad (nDMAE). Y las empresas farmacéuticas están invirtiendo.
«Desde luego, les digo a los pacientes que soy optimista y que habrá tratamientos que les llegarán en un tiempo razonable», afirma el doctor Michel Michaelides, profesor de oftalmología del Instituto de Oftalmología de la UCL y del Moorfields Eye Hospital de Londres. «Antes decía que era cautelosamente optimista, pero he abandonado el lado cauteloso porque creo que hay muchas terapias y ensayos buenos y bien diseñados en marcha».
Michaelides presentó datos de un ensayo preliminar de una terapia génica para la retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X asociada a RPGR en la reunión de la Sociedad Europea de Especialistas en Retina (EURETINA) 2021, que se celebró en línea. Dijo a Medscape Medical News que, aunque sólo se ha tratado a un puñado de pacientes, «les ha cambiado la vida».
Hay muchos más ensayos de este tipo en marcha, dijo el doctor Kourous Rezaei, profesor de oftalmología del Centro Médico de la Universidad Rush, en Chicago (Illinois), que ofreció una visión general de la terapia génica para la nDMAE en la reunión. «Es sólo una cuestión de cuándo, y no de si, en lo que respecta al desarrollo de opciones de tratamiento de terapia génica para los pacientes».
El ojo es un objetivo ideal para la terapia génica porque es relativamente accesible y discreto. Los médicos pueden administrar virus que contengan genes terapéuticos directamente en el órgano, o incluso en un tejido específico dentro del ojo, dijo Rezaei. «Esto supone una importante ventaja de seguridad, ya que minimiza la exposición sistémica».
Además, se necesita menos material, lo que reduce los problemas de fabricación, dijo. Además, el ojo es menos propenso a la inflamación que la mayoría de los órganos.
La primera terapia génica aprobada por la FDA para el tratamiento de una enfermedad ocular causada por una mutación genética fue el voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna) para las distrofias de la retina asociadas a la mutación RPE65 bialélica. Fue aprobado en diciembre de 2017, y algunos investigadores en la reunión de EURETINA informaron que sus experiencias en el mundo real desde entonces han confirmado los éxitos que se vieron en los ensayos clínicos.
El tratamiento no restablece la agudeza visual, pero mejora la sensibilidad a la luz lo suficiente como para que los pacientes puedan orientarse mejor, informaron los investigadores.
Pero la terapia génica sigue siendo un gran reto. En mayo, Biogen anunció que su ensayo de fase 3 de una terapia génica para la retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X había fracasado, y en junio hizo el mismo anuncio sobre su programa para la coroideremia.
«En las indicaciones huérfanas, no se dispone de miles de pacientes, sino de unos pocos», dijo Rezaei. «Y muchas veces hay demasiada variabilidad entre estos pacientes para poder mostrar realmente un efecto del tratamiento».
En el estudio que Michaelides presentó en la reunión de EURETINA participaron sólo 10 pacientes. De ellos, cuatro pacientes que recibieron una dosis intermedia de botaretigene sparoparvovec experimentaron una mejora en la sensibilidad de la retina. «Pudimos constatar que su sensibilidad retiniana mejoró en el ojo tratado, pero siguió disminuyendo en el ojo no tratado, en consonancia con la trayectoria de la historia natural de la enfermedad que también hemos documentado», dijo.
La mayoría de los pacientes de ese ensayo han solicitado el tratamiento para su segundo ojo. «Lo que describen es que son capaces de desplazarse cómodamente por más tipos de iluminación y que ahora son capaces de desenvolverse con poca luz, algo que antes no podían hacer. Están más contentos cuando salen, sobre todo en la oscuridad», afirma Michaelides.
Los resultados son lo suficientemente alentadores como para que los patrocinadores del ensayo, MeiraGTx y Janssen, hayan acordado financiar un ensayo de fase 3, cuyo objetivo es inscribir hasta 60 pacientes.
También en la reunión, el doctor David G. Birch, de la Retina Foundation of the Southwest, de Dallas (Texas), presentó resultados similares de éxito en el tratamiento de la retinosis pigmentaria autosómica recesiva asociada a la mutación USH2A del ensayo Stellar. El patrocinador, ProQR Therapeutics, tiene previsto realizar ensayos de fase 3.
En otra línea de investigación, Adverum Biotechnologies y Regenxbio están trabajando en el tratamiento de la nDMAE mediante la infección de las células del ojo con un virus que les hará producir proteínas antivasculares del factor de crecimiento endotelial (VEGF). De este modo, los pacientes podrían beneficiarse de un control constante de la enfermedad sin las frecuentes inyecciones intravítreas que ahora requiere el tratamiento con el anti-VEGF, dijo Rezaei.
El ensayo OPTIC de fase 1 de Adverum sobre la administración de vectores intravítreos de ADVM-022 demostró que el tratamiento era bien tolerado. Además, el 60% de los pacientes no tenían que inyectarse al cabo de un año. Sobre la base de estos resultados, la empresa amplió el ensayo.
Regenxbio informó de reducciones de las inyecciones anti-VEGF del 58,3% al 81,2% en diferentes cohortes que se sometieron al tratamiento con su terapia génica subretiniana RGX-314. La tolerabilidad fue buena en este ensayo de fase 1/2a, y la empresa ha puesto en marcha un ensayo de fase 3, ATMOSPHERE. También está explorando la administración supracoroidal.
Los mismos métodos podrían funcionar en el tratamiento del edema macular diabético (EMD), pero en abril, Adverum anunció que dejaba de desarrollar su terapia génica para el EMD después de que los pacientes de su ensayo INFINITY de ese tratamiento experimentaran acontecimientos adversos, como descensos rápidos y difíciles de tratar de la presión intraocular.
Autor: Laird Harrison
Traducción: Asociación Mácula Retina.
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