Novedades 2019 Síndrome de Usher
Dentro de Retina International se ha creado recientemente el Grupo de Interés Especial para el Síndrome Usher, y uno de los principales objetivos es informar a todas las personas y familias con Síndrome de Usher, alineadas o no con cualquier organización o grupo, sobre noticias de investigación actualizadas y confiables. para asegurarse de que no pierdan ninguna oportunidad de participar en investigaciones, ensayos clínicos y acceso final a la terapia.
Comenzamos con una actualización de la terapia génica para el Síndrome de Usher en marcha o en puertas de ensayos clínicos:
USH1B:
UshStat – SAR421869
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01505062?cond=Usher+Syndrome%2C+Type+1B&rank=3
El ensayo UshStat ahora se llama SAR421869, y los ensayos clínicos se llevan a cabo en París (Hospital Nacional 15-20) y Portland (Instituto Casey Eye), Oregon, EE. UU. Es una terapia de reemplazo de genes en la que se inyecta una copia correcta de Myosin7A en la retina a través de un vector llamado lentivirus, que tiene la capacidad de transportar un gen del enorme tamaño del MYO7A. UshStat ha estado en espera en la Fase 1/2 desde diciembre de 2018 después de que Sanofi lo eliminase de su cartera. En su comunicado de prensa en febrero de 2019, anunciaron que estaban buscando un socio y / o copatrocinador con licencia. Le mantendremos informado tan pronto como haya novedades.
USHther AAV8-MYO7A
Un consorcio vinculado con Alberto Auricchio (TIGEM Theleton Institute of Genetics and Medicine, Nápoles, Italia) ha trabajado en vectores duales AAV para estudios no clínicos y ensayos clínicos. Actualmente se está evaluando la seguridad, la biodistribución y la expresión de los vectores duales de AAV en primates, y se ha diseñado el ensayo clínico multicéntrico de fase 1/2 para investigar la seguridad y la eficacia de los vectores duales AAV-MYO7A en humanos. Actualmente están reclutando para un estudio de historia natural con una cohorte de pacientes con USH1b en Nápoles, Italia, en Madrid, España, y en Rotterdam, Países Bajos. Para más detalles ver:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03814499?cond=Usher+Syndrome%2C+Type+1B&rank=1
USH1B Pre-Clinical Research
La organización caritativa californiana Save Sight Now se ha asociado con la Fundación Fighting Blindness con sede en los Estados Unidos para recaudar fondos para la investigación médica líder en tratamientos relacionados con USH1B. Los candidatos para el apoyo incluyen el desarrollo de la terapia de inserción génica USH1B, la creación y caracterización de un modelo USH1B de primates no humanos, la función celular / proteína USH1B vinculada a medidas de resultado clínico y el desarrollo de la terapia de edición génica basada en homology-independent targeted integration para USH1B.
USH1C
Gwanaëlle Géléoc y su equipo en el Boston Children’s Hospital podrían restaurar la audición y el equilibrio en un modelo de ratón con USH1C al introducir una copia sana de la proteína Harmonin con la ayuda de un vector AAV.
Jennifer Lentz ha demostrado que un enfoque diferente llamado tratamiento con oligonucleótidos antisentido (ASO o AON) de ratones con la mutación Usher humana Ush1c c.216G> A (prevalente en las comunidades arcadias) corrige la expresión génica y mejora significativamente la audición. Compara la omisión de todo el exón 3, que podría usarse en múltiples mutaciones USH1C, con una secuencia más pequeña dirigida a la mutación 216. También está llevando a cabo un estudio de historia natural sobre la pérdida de visión en pacientes con USH1C.
Kerstin y Uwe Wolfrum y sus equipos desarrollaron un modelo de cerdo transgénico USH1C e investigaron fármacos inductores de lectura translacional en modelos de ratón y cerdo con USH1C (p.R31X). Este enfoque podría servir como una opción de tratamiento para mutaciones sin sentido en distrofias retinianas hereditarias.
USH1D
Un equipo italiano (Nápoles) probó la transferencia de genes de la retina en retinas de ratones y cerdos mediante el uso de vectores triples AAV para maximizar la capacidad de transferencia de genes más grandes involucrados en distrofias retinianas hereditarias como USH1D. La traducción fue suficiente, los vectores triples de AAV podrían permitir la terapia génica para USH1D.
USH1F
Muchos investigadores están trabajando en el desarrollo de la terapia génica para Usher 1F utilizando tres enfoques diferentes: doble división de doble vector, mini-gen y edición de base. Los equipos de investigación incluyen Monte Westerfield, PhD, University of Oregon, Zubair Ahmed, PhD, University of Maryland, Livia Carvalho, PhD, Lions Eye Institute, University of Western Australia, Leah Byrne, PhD, University of Pittsburgh, David Corey, PhD, Harvard Escuela de Medicina con Artur Indzhykulian, PhD, Massachusetts Eye and Ear, y Alex Hewitt, MD, PhD, Centro de Investigación del Ojo de Australia. Actualmente en pruebas en modelos de ratón y pez cebra se encuentran los enfoques de doble gen y vector doble dividido.
USH1G
Christine Petit y su equipo restauraron parcialmente la función del oído interno y eliminaron casi por completo el defecto de equilibrio en un modelo de ratón de USH1G por transferencia viral del ADNc de tipo salvaje al oído interno de ratones mutantes poco después del nacimiento. Los resultados proporcionan una base para futuros ensayos clínicos en humanos.
USH2A
STELLAR:
STELLAR, o PQ-421a-001, es el primer estudio en humanos que inicialmente incluirá aproximadamente a 18 adultos que tienen pérdida de visión debido a mutaciones en el exón 13 del gen USH2A y se llevará a cabo en aproximadamente siete centros expertos en América del Norte y Europa QR-421a está diseñado para excluir el exón 13 del ARNm de USH2A, eliminando así la mutación en el exón 13. Este enfoque también se conoce como omisión de exón. El ARN es el «modelo» para la síntesis de proteínas. Se espera que la omisión del exón 13 en el «plano» conduzca a una proteína Usherin acortada pero funcional.
El ensayo está actualmente en curso y se puede obtener más información al respecto en este enlace.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03780257?term=proqr&rank=1
Preclínica:
Carla Fuster García (Valencia, España) y su equipo investigaron con éxito la edición genética con CRISPR / Cas9 en la mutación USH2A c.2299delG en fibroblastos. Se demostró la reparación exitosa de la mutación in vitro. La eficacia y la especificidad comprobadas de estas herramientas de corrección indican que se debe considerar el sistema CRISPR para explorar más a fondo un posible tratamiento del Síndrome de Usher.
USH3A
La Dra. Dinculescu y su equipo de la Universidad de Florida han estado trabajando en el desarrollo de enfoques terapéuticos para USH3A, causado por mutaciones en un gen pequeño: Clarina-1 (CLRN1). La transfección perinatal de células ciliadas en ratones con una sola inyección del vector AAV-Clrn1-UTR mostró la preservación de la estructura del haz capilar y la audición durante la vida adulta. También están investigando diseños de vectores AAV optimizados para desarrollar un tratamiento de terapia génica para la pérdida de visión en USH3A con la capacidad de proporcionar una base para futuros ensayos clínicos en humanos.
Kumar Alagramam está trabajando con Case Western Reserve y University Hospitals (Cleveland, EE. UU.) en una tecnología que permite desarrollar un modelo animal más preciso de pérdida auditiva asociada con USH3A y que tiene la capacidad de preservar la audición a través de la terapia génica y servir como base para el desarrollo de terapias génicas para otros subtipos del síndrome de Usher.
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Este boletín ha sido escrito gracias a Dominique Sturz, Melissa Chaikof, Carol Brill, Isabelle Audo.
El comité RI USH SIG está formado por:
Dominique Sturz, Austria (coordinador)
Melissa Chaikof, Estados Unidos
Carol Brill, IRL
Dario Sorgato, Italia
