Según un estudio del NEI, variantes genéticas extremadamente raras podrían ser una posible causa de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE)

Un estudio del Instituto Nacional del Ojo (NEI) ha identificado variantes genéticas poco frecuentes que podrían apuntar a uno de los mecanismos generales que impulsan la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), causa frecuente de pérdida de visión en las personas mayores. Las variantes generan proteínas malformadas que alteran la estabilidad del complejo de ataque a la membrana (MAC), lo que podría impulsar una respuesta inflamatoria crónica en la retina. Los hallazgos, publicados en la revista iScience, apuntan al complejo de ataque a la membrana (MAC) como posible diana terapéutica para frenar o prevenir el desarrollo de la DMAE. El NEI forma parte de los Institutos Nacionales de la Salud.

Se conocen muchas variantes genéticas que aumentan o disminuyen el riesgo de que un individuo padezca DMAE; sin embargo, la contribución de cada uno de estos cambios genéticos a la DMAE es pequeña.

Para descubrir variantes genéticas -y proteínas- con una relación directa con la enfermedad, el doctor Anand Swaroop, jefe del Laboratorio de Neurobiología, Neurodegeneración y Reparación del NEI y autor principal del estudio, emprendió una colaboración con el doctor Michael Klein, destacado clínico de la DMAE en la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregón (OHSU), en Portland.

Klein ha recopilado información clínica de cientos de pacientes, así como de familias con un elevado número de individuos con DMAE. Swaroop, Klein y sus colegas buscaron familias portadoras de variantes muy raras causantes de DMAE, en las que el efecto de la variante genética es muy fuerte y en las que la variante afecta directamente a la estructura y función de las proteínas. Este tipo de variantes raras puede revelar la raíz de la enfermedad.

Swaroop, Klein y sus colegas descubrieron que, en cuatro familias, los individuos con DMAE presentan mutaciones en una de las dos proteínas que forman uno de los extremos del complejo de ataque a la membrana (MAC): C8-alfa y C8-beta. El equipo descubrió que las variantes de las cuatro familias con DMAE afectaban a la capacidad de las proteínas C8 de adherirse entre sí, lo que podría alterar el comportamiento del MAC en la retina del ojo.

El complejo de ataque a la membrana (MAC) forma un poro circular, cerrado en un extremo por las proteínas C8; el poro MAC permite el flujo de iones a través de la membrana externa de las células. Este poro es el último paso de la «cascada del complemento«, una parte del sistema inmunitario que ayuda al organismo a defenderse de los agentes patógenos. Aunque en un principio los científicos pensaban que la única función del MAC era introducirse en las membranas celulares bacterianas y matar al patógeno, pruebas más recientes demuestran que el MAC desempeña un complejo papel en la regulación de los procesos inflamatorios en tejidos como la retina.

Los datos genéticos de los Estudios sobre Enfermedades Oculares Relacionadas con la Edad del NEI han sugerido que las proteínas C8, así como otras proteínas de niveles superiores de la cascada del complemento, desempeñan un papel en la DMAE. Dado que el MAC es el último paso de la cascada del complemento, las variantes que afectan a cualquiera de las proteínas del complemento pueden alterar la función del MAC. Los investigadores creen que una cantidad excesiva o insuficiente de MAC estable en la retina puede provocar una inflamación destructiva, que a su vez impulsa la progresión de la DMAE.

«Dado que el MAC es el final de la vía del complemento del sistema inmunitario y que existe una relación tan estrecha entre estas variantes raras y la enfermedad, creemos que atacarlo puede ser una estrategia más eficaz para controlar la DMAE«, afirma Swaroop. «Con un fármaco de molécula pequeña, podríamos controlar la intensidad con que la MAC impulsa la inflamación y, a partir de ahí, ralentizar la progresión de la DMAE«.

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad neurodegenerativa de aparición tardía, una de las principales causas de discapacidad visual en la población mayor, y constituye el 6-9% de la ceguera legal en todo el mundo.1 Se calcula que la prevalencia de la DMAE superará los 280 millones en los próximos 20 años2 , lo que supone una importante carga socioeconómica para las personas y la sociedad en general. La edad avanzada, los factores ambientales, el estilo de vida y la predisposición genética contribuyen significativamente a las patologías de la enfermedad, que incluyen la alteración de la función del epitelio pigmentario de la retina (EPR), la formación de grandes drusas y la degeneración progresiva de los fotorreceptores maculares y perimaculares.3,4,5 La DMAE avanzada se clasifica en húmeda (debido a la neovascularización subretiniana, denominada DMAE neovascular o nAMD) o seca (atrofia geográfica (AG) sin neovascularización).1 Los primeros estudios de agrupación y vinculación familiar sugirieron múltiples regiones genómicas de susceptibilidad potencial a la DMAE.5 Posteriormente, un gran estudio de asociación de genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) descubrió 52 variantes comunes y raras en 34 loci genómicos que ayudan a explicar más de la mitad de la transmisibilidad hereditaria de la DMAE,6 siendo el sistema del complemento uno de los principales contribuyentes,5,7,8 junto con la inflamación crónica y la alteración de la matriz extracelular. Sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos de la progresión de la DMAE siguen sin estar claros, lo que dificulta un diagnóstico eficaz y el desarrollo de terapias.

Las estrategias poblacionales y basadas en GWAS han tenido mucho éxito en la identificación de factores de riesgo para múltiples afecciones neurológicas, pero en su mayor parte estos alelos de riesgo están presentes en partes no codificantes o intergénicas del genoma, lo que dificulta enormemente la interpretación de su función y su asociación a genes o mecanismos moleculares específicos. En busca de una herencia significativa ausente y de variantes raras que apunten a genes específicos, previamente analizamos familias con DMAE avanzada y sugerimos asociación en 13 genes adicionales.9 En este estudio aprovechamos las ventajas del análisis familiar para identificar variantes ultra raras en los genes del factor 8A (C8A) y 8B (C8B) del complemento, que segregan con DMAE avanzada en 4 familias no relacionadas. El factor 8 del complemento forma parte del paso terminal de la cascada del complemento, formando el complejo de ataque de membrana (MAC). Nuestros resultados permiten comprender mejor los factores genéticos que contribuyen al desarrollo de la enfermedad y proponen un modelo plausible y unificador de la patología de la DMAE asociada al MAC.

 

Referencias

https://youtu.be/tZtOmLyOwQ4

 

Traducción: Asociación Mácula Retina

Fuente