Los factores del complemento en la degeneración macular asociada a la edad (DMAE)
Un viaje que comenzó bajo el mar, con estudios iniciales sobre la visión de las criaturas marinas, ha salido a la superficie como una sorprendente serie de revelaciones que ofrecen nuevas esperanzas a las personas con Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE). «Los conocimientos que hemos adquirido en los últimos años, en relación con nuestra comprensión de la genética y la biología de la DMAE, han sido nada menos que increíbles», afirma Gregory Hageman, profesor de oftalmología y ciencias visuales de la Facultad de Medicina Carver de la Universidad de Iowa.
Hageman, que ahora se encuentra en medio de un estudio de 14,6 millones de dólares del Instituto Nacional de la Salud sobre la genética y el sistema inmunitario, comenzó con una investigación que requería llevar aletas en lugar de una bata de laboratorio.
«Tras graduarme en la Universidad del Sur de California en 1983, dirigí la investigación en la estación de biología marina de la isla Catalina, frente a la costa de California, durante unos seis años. Un área de interés para la investigación era el estudio de las manchas oculares de los briozoos, diminutas criaturas marinas que viven en colonias, similares a las del coral.»
Pero la vida se interpuso entre el Dr. Hageman y los briozoos.
«Me casé y mi mujer intentó vivir allí, pero es un lugar bastante aislado. Y parte de la verdad era que necesitaba volver a la realidad. Me interesé por las manchas oculares de esos bichos, y me dije que el ojo era un sistema bastante limpio».
Esta fascinación, combinada con la oportunidad de unirse a un grupo del departamento de oftalmología de la Universidad del Sur de California, dio lugar a lo que se ha convertido en un viaje de 20 años explorando la pérdida de visión. Conocer a muchas personas afectadas por la DMAE fue también un factor importante en la decisión del Dr. Hageman de centrarse específicamente en esta enfermedad.
En 2005, los investigadores del equipo de Hageman en la Universidad de Iowa, en colaboración con la Universidad de Columbia y el Instituto Nacional del Cáncer, aparecieron en los titulares cuando vincularon dos genes, denominados Factor H y Factor B del Complemento, con la predisposición a desarrollar DMAE.
Para explicar cómo llegaron a esta conclusión, el Dr. Hageman se basó en generosas donaciones de ojos de donantes a su programa de investigación. Pensó que una mejor comprensión de las drusas -depósitos anormales que se desarrollan en las máculas de las personas con DMAE- podría conducir a la identificación de vías biológicas y genes asociados a la DMAE.
«Las personas que no padecen la enfermedad no tienen los depósitos», dijo. A partir de 1988, «perseguimos la idea de que si podíamos identificar de qué estaban hechos estos depósitos o de dónde procedían, eso nos diría algo sobre las vías asociadas a la enfermedad».
Hace unos 15 años, el Dr. Hageman y sus colegas descubrieron que las drusas estaban llenas de proteínas del sistema del complemento, que forma parte del sistema inmunitario.
La activación del sistema del complemento «crea unas proteínas bastante feas que están destinadas a destruir bacterias, células anómalas y cosas por el estilo», dijo el Dr. Hageman. «Pero en una serie de enfermedades, como el Alzheimer y la esclerosis múltiple, en las que ese sistema no se controla adecuadamente, en realidad hace tanto daño a las células y tejidos sanos del propio cuerpo como a las bacterias y otros organismos para los que está diseñado para matar. Fue la observación de que el complemento estaba activo en la parte posterior del ojo en individuos con DMAE lo que realmente nos llevó a encontrar el primer gen asociado a la DMAE».
El factor H del complemento, o simplemente CFH, es una proteína que controla la cascada del complemento. Se descubrió que las variaciones en el gen CFH se asocian de forma muy fuerte y significativa con la predisposición a desarrollar DMAE. Se encontró en más del 50 por ciento de un grupo de estudio de personas con la enfermedad. «Nunca habíamos visto este tipo de asociación genética con ninguna enfermedad», dijo Hageman.
«Básicamente, se puede imaginar una situación en la que el Factor H no se apaga cuando tiene que apagarse, lo que conduce a un gran daño a las células y tejidos sanos. En el caso de la DMAE, el daño se produce en la mácula, lo que provoca su destrucción y la consiguiente pérdida de visión», explicó.
Posteriormente, el Dr. Hageman y sus colegas hallaron una relación entre la DMAE y otro gen del complemento, el factor B. Otros encontraron una asociación con un tercer componente llamado C3, otro miembro del sistema del complemento.
Según el Dr. Hageman, las primeras teorías propuestas por él y sus colaboradores sobre las drusas y el sistema del complemento no fueron aceptadas fácilmente por sus colegas a lo largo de los años porque los científicos son conservadores por naturaleza.
«Fue un trabajo largo y laborioso. Hace quince o diez años, la gente pensaba que estábamos muy equivocados. Hubo muchas veces que consideré dejar el campo por la falta de voluntad de los colegas para aceptar el concepto de que el sistema del complemento juega un papel importante en el proceso de la enfermedad.»
«Sin embargo, al final del día, miro hacia atrás y me doy cuenta de que ha sido una época maravillosamente emocionante, y ha sido genial formar parte de un descubrimiento tan importante. Creo que, desde una perspectiva científica y no especializada, tenemos un sólido conocimiento de la genética de esta enfermedad.»
Con la identificación de las asociaciones del riesgo de la enfermedad con los factores del complemento H y B, el ambiente ha cambiado en torno a las drusas y el sistema inmunitario. ¿Significa esto que podría haber una prueba genética?
«Creo que ahora tenemos conocimientos suficientes para desarrollar pruebas genéticas realistas y predictivas», afirma el Dr. Hageman.
Y también arroja un pronóstico solemne para el tratamiento de la DMAE. «Está claro que el sistema del complemento desempeña un papel importante en la DMAE y no creo que muchos estén en desacuerdo en este momento. Para los pacientes que padecen esta terrible enfermedad, hay una gran actividad en el desarrollo de agentes terapéuticos que regulen el sistema del complemento de forma adecuada. Todas las grandes empresas farmacéuticas están sacando sus distintos inhibidores del complemento». Señala que firmas como Potentia y Alexion son sólo dos nombres que aparentemente están entrando en la lucha. «Estas actividades deberían conducir en última instancia a la prevención y/o al retraso de la progresión de la enfermedad».
Según el Dr. Hageman, hay fármacos que se han desarrollado en el pasado para otras enfermedades y la gente está sacando muchos de ellos de la estantería. El Dr. Hageman señala que estos fármacos candidatos tendrán que ser probados en ensayos clínicos adecuados durante los próximos años.
«No quiero dar la impresión de que se tardará una eternidad en disponer de nuevas terapias, pero la vía reglamentaria es larga y complicada y se necesitarán varios años para desarrollar, probar la seguridad y demostrar la eficacia de estos nuevos fármacos». Otro paso importante será integrar las pruebas genéticas con las terapias», dijo.
La búsqueda de nuevas terapias dio lugar al último proyecto de Hageman, una empresa emergente llamada Optherion, Inc. que desarrollará posibles diagnósticos y terapias.
Inhibir el sistema durante largos periodos de tiempo puede no ser el mejor enfoque, ya que disuadiría tanto a los factores malos como a los buenos. El equipo del Dr. Hageman ha identificado formas del Factor H que son fuertemente protectoras. Si uno es portador de esos genes protectores, realmente hacen un muy buen trabajo para evitar que se desarrolle la degeneración macular.
La estrategia de Optherion consiste en aprovechar este concepto y suministrar una proteína funcional y protectora. Al poner la proteína buena en el cuerpo de una persona y hacer que se exprese todo el tiempo, se espera que el individuo nunca desarrolle la enfermedad.
Hageman ayudó a fundar Optherion, además de su trabajo en Iowa, en un intento de mantenerse al día con los rápidos avances.
«El escenario está apasionadamente fuera de control. Es difícil seguir la pista de todo lo que está ocurriendo», dijo. «Esto, sin embargo, es una buena noticia para los pacientes de DMAE».
«Si yo tuviera esta enfermedad, estaría entusiasmado con todas las actividades actuales. Las cosas van a avanzar muy rápidamente, y creo que eso es lo más importante. Este trabajo es sin duda lo más importante que he hecho en mi vida. Pensar que quizá dentro de unos años tengamos algo preventivo o al menos terapéutico es tremendamente gratificante.»
«Lo más importante que podemos hacer ahora por todos los afectados será educarles sobre el sistema del complemento y los avances en nuestra comprensión de la enfermedad. Si seguimos centrándonos en el sistema del complemento, seguro que conseguiremos desarrollar terapias que detengan, retrasen y/o eviten el desarrollo y la progresión de esta terrible enfermedad.»
Traducción: Asociación Mácula Retina
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