Influencia de la microbiota intestinal en las enfermedades oculares: una visión general

La microbiota es un ecosistema dinámico que juega un papel importante en la salud del huésped. Numerosos estudios han señalado que las alteraciones en la microbiota intestinal (disbiosis) pueden contribuir a la patogénesis de varias enfermedades comunes como la diabetes, las enfermedades neuropsiquiátricas y el cáncer. Sin embargo, los nuevos hallazgos también sugieren la existencia de un eje intestino-ojo, en el que la disbiosis intestinal puede ser un factor crucial que influye en la aparición y progresión de múltiples enfermedades oculares, como la uveítis, el ojo seco, la degeneración macular y el glaucoma. Actualmente, la suplementación con prebióticos y probióticos parece ser el enfoque más factible y rentable para restaurar la microbiota intestinal a un estado eubiótico y prevenir patologías oculares. En esta revisión, analizamos los conocimientos actuales sobre cómo la microbiota intestinal puede estar relacionada con la patogénesis de enfermedades oculares comunes, proporcionando perspectivas terapéuticas para futuras investigaciones traslacionales dentro de este prometedor campo de investigación.

Introducción

La microbiota intestinal humana está formada por más de 100 billones de microorganismos asociados con múltiples funciones, desde el metabolismo de los nutrientes hasta la protección contra patógenos [1]. La microbiota intestinal tiene una actividad metabólica similar a la de otros órganos del cuerpo humano [2]. Cada individuo tiene un perfil de microbiota intestinal único que cambia con el tiempo, dependiendo de ciertas variables como el estilo de vida, el ejercicio físico, el índice de masa corporal (IMC) y los hábitos culturales y dietéticos [3]. Aunque en el pasado se consideraba solo como un pasajero pasivo, la microbiota intestinal ahora se considera como un ecosistema complejo y dinámico que contribuye al buen funcionamiento del sistema inmunológico del organismo y al mantenimiento del estado de salud [4]. Desde 2007, una iniciativa lanzada y financiada por los Institutos Nacionales de Salud, denominada “Proyecto del Microbioma Humano” [5] ha identificado genomas de referencia, que describen la microbiota de huéspedes humanos sanos [6, 7]. Los avances en la tecnología de secuenciación, especialmente la secuenciación del ARNr 16S, han desempeñado un papel clave en la determinación de la composición de la microbiota, que ha resultado estar dominada principalmente por Proteobacterias, seguida de Actinobacterias, Firmicutes y Bacteroidetes. Varios estudios han descubierto que varias enfermedades oculares están asociadas con la disbiosis intestinal, definida en términos generales como un desequilibrio microbiano intestinal en la composición de las comunidades comensales residentes en relación con la comunidad encontrada en individuos sanos. Estas regiones variables de genes de ARNr 16S altamente conservados hacen posible distinguir los géneros bacterianos entre sí.

Aunque controvertida, también se ha demostrado en oftalmología la existencia de un eje intestino-ojo. La microbiota intestinal parece ser esencial en la propagación de enfermedades inflamatorias del ojo [8], y podría representar un objetivo potencial para enfoques adicionales en el tratamiento de afecciones oculares graves y crónicas, ya que se ha demostrado que la manipulación del microbioma intestinal influye en el curso de las enfermedades oculares. Los científicos han centrado su atención en cómo los componentes microbianos pueden influir en la salud humana potenciando la proliferación de microbios beneficiosos. Por ejemplo, el Lactobacillus puede disminuir el número de trampas extracelulares de neutrófilos.

B. fragilis muestra efectos protectores frente a enfermedades autoinmunes a través de su cápsula de polisacárido. Partiendo de estas premisas, los oftalmólogos han destacado las ventajas del uso directo de probióticos y prebióticos en la práctica clínica. Sin embargo, esta área de investigación debe explorarse mejor. Los prebióticos, definidos como carbohidratos de cadena corta, han mostrado una influencia positiva en la reestructuración de la inmunidad intestinal y la función de barrera intestinal como sustratos metabólicos para las especies de Lactobacillus y Bifidobacterium. Además, su uso combinado con probióticos, definidos como componentes microbianos vivos, aumenta la modulación de la inmunidad intestinal. Sin embargo, los mecanismos involucrados en la regulación del eje intestino-ojo aún no se han aclarado por completo.

Uveítis autoinmune

La uveítis, definida como flogosis de la úvea, es una enfermedad que puede producir visión borrosa y que requiere un tratamiento adecuado. Su clasificación se basa en la posición anatómica (anterior, intermedia y posterior), la etiología (infecciosa, no infecciosa, autoinmune e inducida por fármacos) y la evolución (aguda, recurrente y crónica) [9 , 10]. La prevalencia de uveítis es de 5,4 por cada 1000 personas en los EE. UU. Y presenta una correlación directa con la edad y el tabaquismo [11]. La mayoría de los casos de uveítis son autoinmunes no infecciosos e idiopáticos. Por el contrario, los casos infecciosos representan una pequeña minoría del total de casos observados. La uveítis anterior aguda (UAA) es una de las formas más comunes, ya que representa el 85% del total de casos observados y está relacionada con la proteína de superficie celular leucocitaria: el antígeno leucocitario humano B27 (HLA-B27) (Figura 1). Recientemente, se ha demostrado la relación entre el microbioma y la uveítis debido a observaciones clínicas sobre la asociación de la dieta con la uveítis crónica. En el primer estudio, realizado con modelos animales, comparó ratas transgénicas positivas para HLA-B27 y controles negativos de compañeros de camada. Se registró una diferencia significativa en la composición bacteriana intestinal entre los grupos [12]. Rosenbaum y col. primero se centraron en el mecanismo de activación potencial de la interacción entre el microbioma y la uveítis [13]. Su estudio planteó la hipótesis de cuatro mecanismos de activación. En el primero, plantearon la hipótesis de que la disbiosis provoca una alteración de la homeostasis intestinal, un aumento de la permeabilidad y una pérdida de inmunidad, lo que posteriormente conduce a la migración de productos bacterianos o de células inmunitarias activadas a lugares remotos. Además, la disbiosis del microbioma puede inducir alteraciones en la homeostasis inmunitaria intestinal local. Esto conduce a una menor activación de las células inmunes y promueve una respuesta proinflamatoria. Además, los procesos de mimetismo molecular que provocan una reducción de la tolerancia hacia los antígenos oculares que están secuestrados fisiológicamente detrás de la barrera hemato-ocular pueden activar el sistema inmunológico. Esta situación parece ser una paradoja porque los antígenos retinianos no están representados en la periferia; por lo tanto, las células T periféricas específicas de la retina que se encuentran circulando deben activarse para entrar en el ojo y causar la infección [14]. Lin y col. [15]. compararon la microbiota de ratas transgénicas para HLA-B27 y b2-microglobulina humana con la microbiota de controles de tipo salvaje, utilizando secuenciación del gen 16S rRNA. Se descubrió que la alteración de la función de barrera permite la migración de productos microbianos y células inmunes al ojo [16]. Desde hace mucho tiempo, se han utilizado varios modelos animales de uveítis para comprender la uveítis humana. La uveítis autoinmune experimental (EAU), uno de los modelos de uveítis más utilizados, se indujo mediante una inmunización activa con la proteína de unión a retinoides interfotorreceptores (IRBP) emulsionada en adyuvante completo de Freund (CFA), que es una mezcla de aceite mineral, y Mycobacterium tuberculosis muerta por calor (MTB). En particular, el estudio puso de manifiesto el enriquecimiento de las especies Prevotella, Lactobacilli y Clostridium dos semanas después de la inmunización. Por el contrario, los animales de control mostraron un enriquecimiento relativo de especies intestinales de Ruminococcus y Proteobacteria. Horai y col. [17]. observaron una aparición tardía de uveítis en ratones transgénicos libres de gérmenes y ratones transgénicos tratados con un antibiótico oral de amplio espectro. Además, la inducción de intestinos libres de gérmenes en modelos animales provocó uveítis [18]. La administración oral de antibióticos de amplio espectro (metronidazol, vancomicina, neomicina y ampicilina) determinó variaciones en el microbioma intestinal y atenuó la uveítis. Este cóctel de antibióticos se utiliza habitualmente para reducir la carga bacteriana intestinal [19]. Aunque el metronidazol y la ampicilina se absorben bien en el tracto intestinal y se están disponibles sistémicamente, tanto la vancomicina como la neomicina no se absorben en el intestino y afectan directamente la carga del microbioma. Heissigerova y col. [20]. observaron que los ratones libres de gérmenes se preservaron experimentalmente de la activación de la uveítis, de forma similar a la observada con la terapia con antibióticos orales. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en los modelos experimentales de esta enfermedad, la uveítis autoinmune puede estar asociada a la presentación inmunitaria de los antígenos oculares debido a su fijación detrás de una estrecha barrera hemato-retiniana en el ojo sano.

Figura 1. Uveítis autoinmune. (A) Depósitos endoteliales y nódulos del iris; (B) Flare y Tyndal; (C) Vitreitis SD-OCT.

A nivel molecular, los polimorfismos genéticos pueden alterar la función de las proteínas, así como la forma reforzada de cómo las modificaciones epigenéticas promueven la regulación de la transcripción genética. Esto explica cómo las señales ambientales pueden determinar las modificaciones genómicas y epigenómicas para modelar la producción funcional celular. Los desencadenantes ambientales determinan cambios duraderos en la célula cuando las señales extracelulares se trasladan al núcleo, lo que lleva a una reprogramación epigenética. Esto aclara la importancia de identificar los factores microambientales extracelulares que desencadenan cambios epigenéticos, lo que resulta en una función celular deteriorada. De hecho, los factores ambientales que desencadenan la inflamación pueden provocar cambios epigenéticos responsables de enfermedades inflamatorias intraoculares como la uveítis [21]. Estudios recientes han demostrado que la aparición de enfermedades en modelos animales está mediada por cambios epigenéticos. Se sabe que los factores de transcripción Tbx21 y Rorc son los principales reguladores de la diferenciación de linfocitos en células T helper y T reg [22 , 23]. La hipometilación de los factores de ADN descubiertos en las retinas y en los tejidos coroideos del epitelio pigmentario de la retina (RPE) de los ratones EAU se asoció con una mayor producción de citocinas específicas de Th1 / Th17 [interferón (IFN) -γ e interleucina (IL) -17] [24]. Además, en este modelo también se detectó una regulación positiva de miARN-223, que era capaz de promover la inflamación a través de la activación de las células T y las células dendríticas mieloides. Además, se ha informado que los niveles séricos alterados de miARN-223 están directamente asociados con la disbiosis del microbioma. Las comparaciones de los perfiles de miARN en suero entre casos y controles revelaron la ausencia de miARN específicos asociados con la uveítis. Estos miARN están vinculados a cascadas de señalización flogística, como la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), la caja de horquilla (FOXO) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [25].

Aunque estos hallazgos destacan una correlación entre la microbiota intestinal y el desarrollo de uveítis autoinmune, el mecanismo subyacente sigue sin estar claro. La primera hipótesis formulada al respecto proponía que la disbiosis puede incrementar la permeabilidad intestinal al facilitar la presentación de productos microbianos que desencadenan la inflamación ocular, tanto a través de efectos directos en los ojos como indirectamente a través de mecanismos de mimetismo molecular y sensibilización inmune. Además, la inyección de células T cultivadas de estos ratones transgénicos en ratones de tipo salvaje provocó uveítis. Sin embargo, esto solo se observó cuando se cultivaron células T en presencia de extractos intestinales. De manera similar a los resultados de otros estudios, Nakamura et al. [ 26]. encontraron que la uveítis autoinmune inducida en ratones tenía diferentes perfiles de comensales intestinales en comparación con los controles. Además, los antibióticos orales redujeron la gravedad de los síntomas de la uveítis al aumentar la actividad de las células Treg. Por lo tanto, concluyeron que la suplementación con ácidos grasos de cadena corta (AGCC) disminuye la gravedad de la uveítis, reduce los efectos de las células T y aumenta la actividad de las Treg. Estos resultados destacan fuertes asociaciones entre la microbiota intestinal y la uveítis autoinmune, aunque se necesitan más estudios para ampliar la comprensión del mecanismo preciso responsable de la asociación.

Degeneración macular asociada a la edad (DMAE)

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es un trastorno degenerativo que provoca una reducción de la visión central. Esta enfermedad afecta preferentemente a la región macular de la retina. Más de 50 millones de personas padecen DMAE en el mundo, con una proyección futura de 300 millones para 2040 [27]. Es una enfermedad poligénica con influencias ambientales que puede clasificarse en formas secas o húmedas (neovasculares). La DMAE seca puede convertirse en DMAE húmeda. En la DMAE seca, las drusas y los restos celulares se acumulan bajo el EPR y la membrana de Bruch [28,29]. La presencia de drusas podría dañar el EPR, provocando un daño indirecto en las células fotorreceptoras. En la DMAE húmeda se observa una neovascularización coroidea (NVC) que puede provocar hemorragias, exudados lipídicos y acumulación de líquido subretiniano y/o intrarretiniano, lo que conduce al desprendimiento del EPR y, en última instancia, a la muerte de las células del EPR [30]. La proliferación de la NVC en la DMAE húmeda se ha relacionado con una mayor respuesta vascular e inmunitaria (Figura 2).


Figura 2. SD-OCT con DMAE seca (A); SD-OCT con DMAE húmeda (B).

Aunque la patogénesis exacta de la DMAE sigue siendo poco conocida, se han identificado algunos mecanismos inflamatorios asociados a la inmunidad innata. Un estudio anterior demostró que los ratones C57Bl/6 J de tipo salvaje alimentados con ácidos grasos de cadena larga y C3 (que se encuentran en las dietas de alto índice glucémico) desarrollaron signos clínicos de DMAE, como la degeneración de los fotorreceptores, la acumulación de lipofuscina, la hipopigmentación y la atrofia del EPR [31]. Sin embargo, estos cambios no se observaron en los ratones control de la misma edad y sexo. Además, la fisiopatología de la DMAE seca incluye la acumulación de lipofuscina en la capa del EPR, que promueve el daño oxidativo de la retina. Los fallos mitocondriales provocan la acumulación de toxinas intracelulares y extracelulares, de forma similar a lo que ocurre en las enfermedades neurodegenerativas [32]. Además, la desregulación del sistema del complemento puede inducir daños celulares inflamatorios y las células inmunitarias activadas tienden a infiltrar la microglía y los macrófagos. La activación de algunos inflammasomas mediados por la familia de repeticiones ricas en leucina y el dominio de pirina 3 (NLRP3) provoca la liberación de IL-1β e IL-18 en los tejidos de la retina de los ratones debido a la formación de drusas [21]. La administración de suplementos antioxidantes por vía oral según el AREDS2 es la única intervención que parece ralentizar la progresión de la DMAE. Los estudios en animales han demostrado que la ingesta de zinc mejora los procesos antioxidantes en la retina al reducir el estrés oxidativo [33]. Especialmente, la flora bacteriana intestinal compite por el suministro de zinc, que es útil tanto para las vías metabólicas simbióticas como para los factores de virulencia bacteriana [34]. Sin embargo, tanto la deficiencia de zinc como su presencia en exceso pueden alterar la composición del microbioma. La relación entre la microbiota y la suplementación oral fue comprobada por Lin [8]. Los pacientes con DMAE mostraron un mayor número de Prevotella spp. en comparación con los controles. Además, encontró una reducción en la abundancia de bacterias Ruminococcaceae y Rikenellaceae. Otro hallazgo interesante fue que las especies Oscillobacter, Anaerotruncus y Eubacterium se asociaron con una mayor permeabilidad intestinal y cambios inflamatorios (aumento de los niveles de IL-6 e IL-8). Además, los pacientes con DMAE mostraron niveles elevados de especies de Streptococcus y Gemella y niveles reducidos de especies de Prevotella y Leptotrichia en comparación con los controles [35]. permitiendo así que los productos bacterianos y los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS) entraran en la circulación e interactuaran con los receptores de reconocimiento de patrones (PRR). La interacción entre la microbiota y los receptores tipo Toll (TLR) activa la respuesta inmunitaria innata. En relación con esto, la disbiosis del microbioma intestinal se asocia con la inflamación crónica y puede aumentar la permeabilidad intestinal. Los niveles intestinales de varias bacterias intestinales, entre las que predomina la Peptoniphilius, se ven influidos por la integración con vitaminas de los DRAE, que aumenta en los pacientes con DMAE que toman DRAE. En un estudio de Lin, los pacientes con DMAE presentaron niveles más altos de Ruminococcaceae y Prevotella que los controles. Algunos modelos experimentales han demostrado que la variación del microbioma intestinal también exacerba la NVC, al menos en parte, en modelos humanos. Se utilizaron ratones experimentales para correlacionar la dieta de alto índice glucémico, la obesidad y el estrés oxidativo con la progresión de la DMAE seca a la DMAE húmeda. Skondra et al. demostraron que una dieta rica en grasas empeora la gravedad de la DMAE seca y húmeda en modelos animales cuando existe predisposición genética. Rowan et al. [36]. encontraron en cambio que una dieta de alto índice glucémico (HG) determina las características histológicas de la DMAE seca, a diferencia de los modelos alimentados con una dieta de bajo índice glucémico (LG). Encontraron que tanto la composición como la actividad metabólica de la microbiota intestinal eran diferentes entre los dos grupos. El análisis detallado de su trabajo mediante la evaluación del daño retiniano midiendo el grosor de la capa externa de la retina (ONL) reveló una disminución del grosor en los modelos HG en contraste con el de los modelos LG. Además, estimaron la peor progresión del daño en el primer modelo. Además, se centraron en la ralentización de la progresión del daño cuando se cambió el modelo HG por el modelo LG. Apoyando esta hipótesis, Zinkernagel et al. [35]. destacaron que los individuos con DMAE tenían una abundancia relativa de Anaerotruncus, Oscillibacter y Ruminococcus torques con capacidad de degradación, y Eubacterium ventriosum, mientras que Bacteroides eggerthii estaba enriquecido en los controles. Llegaron a la conclusión de que una dieta rica en grasas exacerbaba la NVC en humanos y estaba relacionada con un aumento de Firmicutes en el intestino. Estos hallazgos se asociaron a una reducción de la fuerza de las uniones estrechas y a la inducción de citoquinas inflamatorias como IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α y VEGF-A [37,38].

Estas citoquinas están relacionadas con el desarrollo de la DMAE neovascular. Varios estudios sobre el microbioma y la DMAE se han centrado en las modificaciones postraduccionales, en particular, la acetilación de las histonas y la metilación del ADN en la retina [21, 39]. Algunas secuencias de hipermetilación en pacientes que padecen DMAE fueron el promotor de la glutatión S-transferasa P1 (GSTP1), que se relaciona con una reducción de la expresión del ARNm de las dos isoformas de GSTM (GSTM1 y GSTM5). Las proteínas GSTM reducen los niveles de especies oxidativas reactivas, lo que a su vez reduce el daño oxidativo de la retina. De hecho, la hipermetilación puede aumentar el estrés oxidativo de la retina. En cambio, los pacientes con DMAE presentan una hipometilación característica del promotor del receptor C de la IL-17 (IL17RC), lo que provoca un aumento de su expresión. Este receptor es un promotor de la cascada inflamatoria. Además, la desacetilación de las histonas limita la acumulación de clusterina, una proteína producida por el EPR, el principal constituyente de las drusas. Así pues, proponemos que la microbiota intestinal asociada a la influencia de sus metabolitos puede considerarse como un biomarcador de la DMAE y puede ser potencialmente objeto de modulación terapéutica de la enfermedad.

Glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA)

El glaucoma es una enfermedad caracterizada por una neuropatía óptica progresiva e irreversible relacionada con el daño a las células ganglionares de la retina (CGR). El rasgo clínico principal es la pérdida del campo visual periférico que se extiende hasta el centro, que en las fases terminales puede determinar una pérdida completa de la visión [40]. La incidencia del glaucoma primario aumenta constantemente [41]. El glaucoma se define como una neuropatía óptica relacionada con un aumento de la presión intraocular (PIO) y una alteración del drenaje del humor acuoso en la cámara anterior del ojo. En el glaucoma de ángulo abierto, el método de drenaje abierto no es suficiente para mantener una PIO normal. Además, las vías de salida son disfuncionales, lo que provoca un aumento de la PIO. Los períodos prolongados de aumento de la presión están relacionados con el deterioro mecánico, la isquemia, el estrés oxidativo y la inflamación dentro del nervio óptico [42]. Esta condición está relacionada con la remodelación de la matriz extracelular de la lámina cribosa y la cabeza del nervio óptico [43-45]. Un estudio profundo de la literatura permitió detectar muchos factores que podrían estar relacionados con el GPAA, como la edad, las enfermedades sistémicas, la hipotensión o la hipertensión, la diabetes, la hiperlipidemia, la enfermedad tiroidea, la apnea obstructiva del sueño y las mutaciones genéticas en los genes MYOC, CYP1BI, FOXC1, PITX2, PAX6 y OPTN [46,47]. Pocos estudios han investigado la asociación entre el glaucoma intestinal y la microbiota. En concreto, se han centrado en el ADN mitocondrial en pacientes con glaucoma [31].

Se ha informado de que dos variantes de bacterias están relacionadas con el GPAA y con alteraciones de la flora bacteriana intestinal, en particular con respecto a las abundancias relativas de Bacteroides y Prevotella [31,33]. Además, se ha relacionado un elevado número de genes nucleares con el GPAA, muchos de los cuales están implicados en la función mitocondrial [48]. Por ejemplo, los linfoblastos con GPAA presentan un defecto del complejo I de la vía de fosforilación oxidativa. Esto conduce a una disminución de la tasa de respiración, que puede conferir una mayor susceptibilidad al daño de las células ganglionares de la retina [49]. Otros autores identificaron muchas funciones mitocondriales que son protectoras contra la neuropatía óptica glaucomatosa. Shibuya y otros [34], se centraron en la correlación entre el glaucoma de tensión normal y el polimorfismo de TLR4, que desempeña un papel clave en el reconocimiento del lipopolisacárido bacteriano (LPS). Es ampliamente conocido que la activación de TLR4 estimula la producción de citoquinas inflamatorias, activando el sistema inmunitario innato al disminuir las tasas de lipólisis y beta-oxidación. Esto detiene el funcionamiento del piruvato bacteriano y del acetil-CoA limitando su crecimiento [8]. Además, los pacientes glaucomatosos muestran una regulación al alza de TLR4. En estos pacientes, la expresión de TLR4 se localizó de forma prominente en las células de la microglía de la retina. Por desgracia, se desconoce la relación entre las alteraciones del microbioma intestinal y sus efectos proinflamatorios relacionados con los polimorfismos de TLR4 en el glaucoma. Zinkernagel et al. [35]. destacaron que la inyección periférica de LPS bacteriano estimulaba la degeneración axonal y la disminución neuronal en dos modelos animales distintos de glaucoma. Este efecto estaba probablemente relacionado con la regulación al alza de TLR4 y la consiguiente activación del complemento y el daño de la microglía de la retina y el nervio óptico. Los científicos han intentado evaluar si los lisados bacterianos pueden mejorar la neurodegeneración glaucomatosa. Para ello, se administró una dosis baja de LPS bacteriano por vía subcutánea a dos modelos de ratón glaucomatoso distintos. El modelo de estudio nos permitió encontrar una relación entre la administración periférica de LPS y el aumento de la activación de la microglía en el nervio óptico, relacionada con la pérdida de CGR. Así, las bacterias activan la microglía axonal para promover la neurodegeneración. Gupta [37] sugirió en cambio que la microbiota intestinal estimula la producción de factores neuroprotectores, promoviendo la supervivencia de las CGR. El mismo equipo de investigación también destacó una posible relación entre el glaucoma y el Helicobacter pylori [36,38]. Más concretamente, se encontró una mayor tasa de infección por H. pylori en pacientes con glaucoma y en los controles de tensión normal [50]. Se han propuesto algunos mecanismos para explicar esta correlación, como las citocinas, las ureasas y la proteína VacA activadora de neutrófilos [51]. Esta inflamación es el activador de las células inmunitarias. Estos efectos podrían activar la microglía y conducir a su diferenciación en macrófagos fagocíticos en el nervio óptico [52,53]. Un reciente metaanálisis realizado por Zeng et al. [54]. relacionó el H. pylori con un mayor riesgo de glaucoma de tensión normal y glaucoma de ángulo abierto. En cambio, no hubo asociación entre el glaucoma secundario y el síndrome de pseudoexfoliación. Suponen una migración de especies reactivas de oxígeno y citoquinas inflamatorias desde la mucosa gástrica al disco óptico o la malla trabecular [55]. con una posible reactividad cruzada de los anticuerpos IgG de H. pylori con los tejidos oculares [56]. Por otra parte, se esperaba una colonización intraocular de H. pylori, como demuestra la presencia de esta bacteria en la histología de las muestras de trabeculectomía [57]. No obstante, la implicación de H. pylori en la patogénesis del glaucoma sigue siendo controvertida, con grandes diferencias en los criterios de diagnóstico de los distintos estudios. Otra posible relación fue deducida por Astafurov y otros [58], quienes propusieron una relación entre las bacterias orales (por ejemplo, los estreptococos) y una peor composición microbiana oral en los pacientes afectados por el glaucoma en comparación con los controles sanos. Además, en un estudio denominado “Health Professionals Follow-up study” los autores encontraron una relación entre la pérdida de dientes y el diagnóstico de glaucoma [59]. Así pues, la inflamación crónica y de bajo grado causada por la disbiosis oral es un factor desencadenante del daño glaucomatoso. A nivel molecular, los cambios epigenéticos se han relacionado con el daño del nervio óptico. Los cambios epigenéticos en las células ganglionares de la retina también pueden estar relacionados con las alteraciones del glaucoma. Esta homeostasis alterada epigenéticamente podría estar relacionada con alteraciones en la microbiota intestinal. Así, la flogosis causada por la disbiosis microbiana podría activar la regulación microglial por: (1) la diseminación bacteriana directa al nervio óptico y/o a la retina, (2) la diseminación de productos bacterianos al nervio óptico, (3) la afectación secundaria a la alteración del sistema vascular, y (4) las variaciones observadas en el sistema inmunitario sistémico.

Ojo seco y uso de lentillas

El ojo seco (figura 3) es una enfermedad multifactorial de la lágrima y la superficie ocular. Los principales síntomas son el malestar, las alteraciones visuales y la inestabilidad de la película lagrimal, con posibles daños en la superficie ocular [58]. La superficie ocular es un sistema complejo compuesto por la córnea, la conjuntiva, las glándulas de meibomio, las glándulas lagrimales y la red neural. Otro de los componentes que hay que tener en cuenta es el microbioma. La protección de la superficie ocular está garantizada por varios tipos de células inmunitarias. Como ya sabemos, el tejido linfoide asociado a la superficie ocular (EALT) está compuesto por sistemas inmunitarios de la mucosa asociados a la conjuntiva (CALT) y al tejido de drenaje lagrimal. La activación del sistema inmunitario de la superficie ocular está regulada por los sistemas inmunitarios innato y adaptativo [60]. que están mediados por las células T y los anticuerpos secretados por las células plasmáticas [61,62]. La microbiota no se ha considerado crucial en la regulación de esta homeostasis. Sin embargo, un estudio reciente de Dong et al. [63] ha caracterizado todos los componentes bacterianos y virales de la microbiota de la superficie ocular, definiendo una tolerancia inmunitaria local y una representación microbiana similar a la del microbioma intestinal. Además, las alteraciones del estado del microbioma de la superficie ocular están relacionadas con alteraciones de la homeostasis. Incluso la disminución de un solo componente puede alterar esta homeostasis, desencadenando la Enfermedad de Ojo Seco (EOS) (DED: Dry eye disease) y promoviendo el círculo vicioso de la enfermedad. La alteración de la microbiota ocular es evidente en los usuarios crónicos de lentes de contacto y en la DED. Esta alteración de la microbiota activa la respuesta inmunitaria innata. En un estudio reciente, se detectaron todos los componentes de la microbiota de la superficie ocular, mostrando la prevalencia de Staphylococcus aureus y Staphylococcus coagulasa-negativos, Corynebacterium y Propionibacterium en pacientes que padecen DED [64]. Kountouras et al. [65]. encontraron una alteración en la composición del microbioma ocular que influye en la autoinmunidad ocular y reduce la producción de IgA. Los estudios han demostrado que los ratones CD-25 knockout desarrollan espontáneamente el fenotipo de ojo seco de Sjögren. Además, esta alteración se relacionó con una variación en la composición microbiana [66]. Otros estudios demostraron que los ratones knockout CD25 sin gérmenes mejoraban sus síntomas de ojo seco tras un trasplante de microbiota fecal (FMT) [67]. Por el contrario, en un estudio reciente de Jiang et al. [68], en el que se exploró la composición del microbioma ocular en pacientes con disfunción de las glándulas de Meibomio (DGM), se observó una reducción de la abundancia de Staphylococcus coagulasa-negativos a pesar de la composición de la superficie ocular microbiana de las personas sanas [69]. Además, S. aureus y Klebsiella spp. estaban presentes en abundancia en la superficie ocular de los pacientes con Disfunción de las glándulas de Meibomio (DGM) [70,71].

 

Figura 3. Imagen con lámpara de hendidura de la enfermedad del ojo seco (A); Alteración de la distribución de la fluoresceína y reducción del BUT (B)

Varios estudios han sugerido que las alteraciones de la osmolaridad (OSM), observadas en el ojo seco y la blefaritis, podrían estar relacionadas con la desregulación de la microbiota intestinal. Además, exploraron las bacterias encontradas en las secreciones de las glándulas de Meibomio en un esfuerzo por encontrar una relación más fuerte entre la composición microbiana y la gravedad de la MGD. Los datos recogidos por los autores se basaron en signos clínicos, como la inyección conjuntival, la altura del menisco lagrimal superior e inferior (TMH), el tiempo de ruptura de la lágrima (TBUT), la tinción de la córnea, el margen del párpado, el orificio, la espuma de la lágrima y la evaluación de las glándulas de Meibomio. Según la literatura, el microbioma comensal cambia con la gravedad de la DMG. En particular, la abundancia y la complejidad del microbioma han aumentado. Sin embargo, el patrón de DMG leve presentó un mayor número de especies bacterianas en comparación con el control, ya que faltaban Microbacteriaceae y Bacillus. Por el contrario, en la DMG leve, el porcentaje de población bacteriana fue mayor que en el control, lo que indicaba un microambiente alterado. Una de las muestras más representativas detectadas en el grupo de DMG grave fue Corynebacterium, en particular C. macginleyi. En cambio, en los controles normales se encontró S. epidermidis. En conclusión, Bonini et al. encontraron una relación entre la queratoconjuntivitis vernal y los colirios probióticos [72]. En su estudio, administraron colirios de Lactobacillus acidophilus en pacientes con queratoconjuntivitis vernal, preparados con L. acidophilus inactivado liofilizado, cuatro veces al día en ambos ojos durante un mes después de tres días de lavado. Demostraron que un tratamiento de 4 semanas aliviaba los signos y síntomas de la queratoconjuntivitis vernal en la fase activa. Por lo tanto, podemos afirmar que existen muchas asociaciones entre la microbiota y la enfermedad de la superficie ocular, y se necesitan más estudios para caracterizar los mecanismos precisos responsables de estas asociaciones.

Chalazión

El chalazión es una inflamación subaguda o crónica de la glándula de meibomio. Se define como la aparición simultánea o posterior de múltiples chalaziones, que pueden ser esporádicos o recurrentes. En la patogénesis de la chalaziosis intervienen varios factores: dermatitis atópica y seborreica, desequilibrio hormonal, factores inmunológicos, enfermedad del intestino irritable e infecciones iatrogénicas [73,74]. (especialmente relacionadas con S. aureus y Propionibacterium acnes); demodicosis (infestación por ácaros Demodex) [75]. y factores dismetabólicos (por ejemplo, deficiencia de vitamina A y diabetes) [76,77]. Además, la ingesta excesiva de grasas saturadas puede provocar un cambio en la composición de los lípidos secretados por las glándulas de meibomio. El líquido secretado pierde su fluidez y resulta difícil derramarlo desde la glándula, lo que en última instancia conduce a la formación de chalazión. Además, la alteración del microbioma normal de la superficie ocular podría tener un papel importante como cofactor en la patogénesis [78]. La exposición a diversos factores ambientales, como la dieta, las toxinas, los fármacos como los antibióticos y los patógenos, puede alterar la homeostasis del microbioma, lo que conduce a la disbiosis [79]. Como ya describieron Kugadas et al., la exposición del huésped a especies comensales del intestino puede servir como señal de cebado para generar repertorios de células B en sitios diferentes del intestino, como los tejidos linfoides asociados al ojo. Otra explicación podría ser que los microARN (miARN), que son pequeños ARN no codificantes, son importantes reguladores epigenéticos implicados en la señalización patológica y se encuentran extracelularmente en diferentes fluidos corporales. Los miARN operan de forma postranscripcional y son cruciales para varios eventos biológicos. Recientemente, los autores especularon sobre la posible interrelación entre los miRNAs y la microbiota. En algunos estudios recientes ya se han destacado las pruebas de apoyo de los miRNAs [39]. Curiosamente, la alteración de los niveles séricos de miRNA-223 se ha relacionado con la disbiosis de la microbiota, y se detectó una regulación al alza de miRNA-223 en el modelo de rata de uveoretinitis autoinmune [25]. Por lo tanto, es realista la hipótesis de un papel de los miRNAs en varias enfermedades oculares. En cuanto a la chalaziosis, es plausible suponer una asociación entre los probióticos, los miARN y los cambios en la composición de la grasa secretada por las glándulas de Meibomio, que la hace menos fluida. Varios estudios han demostrado que los probióticos podrían desempeñar un papel en la prevención y el tratamiento de diferentes enfermedades en los niños. Filippelli et al. [80]. demuestran que la suplementación con probióticos reduce el tiempo de resolución completa del chalazión sin inducir complicaciones notables y previene su reaparición en los niños tratados. La suplementación probiótica se realizó con una mezcla de S. thermophilus, Lactococcus lactis y L. delbrueckii subsp. Bulgaricus vivos. Se trata de bacterias anaerobias grampositivas que producen ácido láctico y otras sustancias antimicrobianas, como el peróxido de hidrógeno y las bacteriocinas (péptidos antimicrobianos sintetizados por los ribosomas con efectos bactericidas) [81]. En conclusión, la administración de suplementos probióticos por vía oral influye favorablemente en la evolución clínica de uno de los trastornos oculares más comunes, al menos en el caso de las lesiones pequeñas, sin inducir complicaciones dignas de mención. En nuestro estudio anterior [80], comprobamos que la suplementación con probióticos es una terapia segura y eficaz para reducir la recurrencia del chalazión.

Probióticos y prebióticos

Los científicos han centrado su atención en cómo los componentes microbianos pueden influir en la salud humana para aumentar la proliferación de microbios beneficiosos [82]. Los lactobacilos, por ejemplo, son capaces de disminuir el número de trampas extracelulares de neutrófilos [83]. B. Fragilis proporciona efectos protectores contra las enfermedades autoinmunes a través de su cápsula de polisacáridos [84]. Hasta donde sabemos, los resultados de los meta-análisis son equívocos [85] dado que los oftalmólogos tienen la ventaja de utilizar directamente los probióticos en su práctica clínica. Sin embargo, es necesario seguir explorando esta área de investigación. Mediante una exhaustiva búsqueda bibliográfica, hemos podido encontrar algunos estudios que evalúan la estabilidad de una formulación probiótica en gotas para los ojos que contiene S. boulardii y L. rhamnosus en pacientes con queratoconjuntivitis vernal. El picor, la fotofobia, el ardor y el lagrimeo mejoraron significativamente a las dos y cuatro semanas, con una mejora estadísticamente significativa de los signos clínicos. Curiosamente, informaron de una regulación a la baja del TLR4, que también se observó tras cuatro semanas de tratamiento [86]. También hay que tener en cuenta varias estrategias terapéuticas dirigidas a la microbiota intestinal para el tratamiento de las enfermedades oculares. Uno de los enfoques propuestos consiste en dirigirse a las bacterias causantes, en un esfuerzo por utilizar antibióticos más específicos o inmunoglobulinas diseñadas que se dirijan a bacterias causantes individuales. Este último enfoque fue explorado por Okai et al. [87]. Un segundo enfoque que se dirige directamente a la microbiota intestinal mediante la administración oral de cepas bacterianas vivas garantiza la homeostasis inmunitaria al potenciar la diferenciación de las Treg, aunque este enfoque probiótico tendría que diseñarse con experimentos preclínicos [88,89]. Un último enfoque puede consistir en complementar toda la comunidad de bacterias intestinales con una comunidad normal utilizando el TFM.

Recientemente, varios estudios han investigado cómo los prebióticos pueden mejorar el curso de las enfermedades oculares. Los prebióticos se definen como alimentos no digeribles que tienen efectos beneficiosos para la salud humana, ya que influyen en la actividad y el crecimiento de los probióticos en el colon tras su fermentación [90]. Desde su primer estudio, los prebióticos se han utilizado para manipular los microorganismos y sus interacciones con la salud humana. Durante el primer año de estudio, los prebióticos fueron reconocidos únicamente como potenciadores del crecimiento de las bifidobacterias y los lactobacilos. Posteriormente, se les reconoció por sus funciones metabólicas y fisiológicas [91]. Filippelli et al. identificaron los probióticos no sólo como alimentos basados predominantemente en los carbohidratos, sino también como polifenoles y ácidos grasos poliinsaturados. Los carbohidratos de bajo peso molecular representan un sustrato metabólico para las Bifidobacterias. Éstas poseen glucosidasas extracelulares y sistemas de transporte específicos que garantizan su rápida asimilación de los azúcares de bajo peso molecular. El metabolismo de los polisacáridos a ácidos grasos de cadena corta (AGCC) es una vía compleja que termina con acetato y lactato, los productos finales metabólicos de las Bifidobacterias [92]. Partiendo de estos estudios, es fácil entender que la respuesta intestinal a los carbohidratos está muy influenciada por la composición de la microbiota intestinal. Por ejemplo, la microbiota individual con predominio de Prevotella puede fermentar los hidratos de carbono más rápidamente que los microbiomas con predominio de Bacteroides [93]. Teniendo en cuenta esto, tenemos un claro conocimiento de la ecología de la microbiota intestinal, y descubrir los mecanismos de acción de los prebióticos representa un reto para interactuar con ella. A pesar de esta cuestión, podemos postular probables mecanismos de influencia. La premisa es que los prebióticos que entran en el intestino se metabolizan selectivamente. Esta condición puede determinar el crecimiento y la funcionalidad de las bacterias locales que influyen en la salud humana. La regulación inmunitaria puede verse influida por el aumento de los componentes de la pared celular y los productos metabólicos, como los ácidos orgánicos, que reducen el pH intestinal y afectan a los patógenos microbianos y a la absorción de minerales. Además, estos productos metabólicos pueden influir en la integridad epitelial y en la regulación hormonal, reflejando así la modulación del sistema inmunitario. Todos estos mecanismos postulados están respaldados por estudios in vitro o en animales, aunque en muchos casos es difícil establecer que se produzcan en la microbiota intestinal humana.

Conclusión

En los últimos tiempos, ha aumentado el interés por la investigación de la interacción entre el ojo y la microbiota intestinal en oftalmología. El papel del microbioma está empezando a emerger lentamente. Los estudios que presentamos aquí atestiguan que la microbiota ocular y extraocular contribuye a algunas enfermedades oftálmicas. Estos estudios confirman la presencia de un eje intestino-ojo, infecciones oculares y afecciones inflamatorias. Los mecanismos subyacentes a estas asociaciones se han aclarado recientemente. Sin embargo, se han encontrado varias barreras críticas y diferentes interpretaciones para demostrar el papel del microbioma en las patologías individuales, y la relación temporal, si las bacterias/virus/hongos específicos están vinculados a la patología en comparación con los controles normales. Las futuras innovaciones en este campo pueden dar lugar a un nuevo objetivo en oftalmología para comprender y gestionar las enfermedades oftálmicas, proporcionando tratamientos alternativos o complementarios locales o sistémicos para modular la superficie ocular y la microbiota intestinal.

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Traducción: Asociación Mácula Retina.
Autores: Pasquale Napolitano, Mariaelena Filippelli, Sergio Davinelli, Silvia Bartollino,
Roberto dell’Omo & Ciro Costagliola (2021) Influence of gut microbiota on eye diseases: an overview, Annals of Medicine, 53:1, 750-761, DOI: 10.1080/07853890.2021.1925150

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