Un esfuerzo para avanzar en el tratamiento y comprensión de la DMAE
Las dos últimas décadas han sido testigo de avances sustanciales en el tratamiento y la comprensión de la DMAE. A pesar de estos enormes avances, las necesidades médicas no cubiertas relacionadas con la DMAE siguen siendo considerables. La DMAE sigue siendo la principal causa de discapacidad visual y ceguera legal en los países desarrollados y en las próximas décadas se seguirá observando un aumento sustancial de la carga mundial de esta enfermedad [1,2].
En este contexto, las necesidades más urgentes son las terapias eficaces para prevenir la pérdida de fotorreceptores en pacientes con DMAE intermedia y Atrofia Geográfica (AG), y para reducir la carga asistencial en la DMAE neovascular sin comprometer los resultados funcionales. Es deseable una intervención temprana que tenga el potencial de prevenir o retrasar el desarrollo de la DMAE tardía.
Sin embargo, un reto importante para los ensayos clínicos que intervienen en una etapa temprana de la enfermedad es la tasa variable y lenta de progresión a la DMAE tardía, que sigue siendo el punto final clínico clave. En particular, no se dispone de biomarcadores probados para determinar el éxito de una intervención en las primeras fases de la DMAE. Por ello, se están realizando enormes esfuerzos para validar los biomarcadores de imagen como criterios de valoración clínica para futuros ensayos clínicos de intervención en la DMAE temprana e intermedia. Aunque los intentos anteriores de identificar biomarcadores séricos que se correlacionan con la progresión de la DMAE dieron lugar a resultados inconsistentes, se están llevando a cabo enfoques sistemáticos e imparciales para encontrar biomarcadores a través de la metabolómica. El estudio de las “huellas dactilares” de pequeñas moléculas de los procesos celulares es una herramienta potencialmente poderosa para identificar la DMAE y proporcionar información pronóstica y un tratamiento preciso.
Se están realizando ensayos clínicos que investigan la eficacia de la inhibición del complemento, la inmunomodulación, el alivio del estrés oxidativo, la mejora de la perfusión coroidea y las estrategias de neuro protección para frenar la progresión de la DMAE. En este contexto, los enfoques terapéuticos sistémicos pueden ser prometedores, ya que la mayoría de los factores de riesgo de la DMAE no se limitan al ojo. Además, las terapias combinadas pueden ser más eficaces, dado que son múltiples las vías que contribuyen a la degeneración de los fotorreceptores. Cada vez hay más pruebas que demuestran que la DMAE no es una enfermedad homogénea, sino un espectro de enfermedades que comprende diversos fenotipos. Los análisis sofisticados de las asociaciones entre el fenotipo, la genética y los factores de riesgo sin duda dilucidarán otros fenotipos de DMAE distintos con patogénesis diferencial.
Además, las pruebas demuestran que los mecanismos que intervienen en el aumento de la Atrofia Geográfica (AG) pueden ser diferentes a los que aumentan el riesgo de desarrollo de AG «de novo». Por lo tanto, las vías patogénicas que intervienen en el desarrollo de la DMAE temprana o tardía no son necesariamente objetivos significativos para frenar el aumento de la AG. De ahí que la medicina de precisión, que adapta las terapias a fenotipos y estadios específicos de la DMAE en lugar de modelos de «un fármaco para todos», podría ser la clave para combatir el espectro de la enfermedad de la DMAE en el futuro.
En los pacientes que ya han perdido la visión a causa de la DMAE, restaurar la capacidad de la mácula para detectar y procesar la luz representa el mayor reto. La investigación sobre terapias regenerativas se está llevando a cabo en el laboratorio, y algunos enfoques están entrando en la fase inicial de los ensayos clínicos. Estas estrategias de regeneración incluyen el suministro de células de sustitución (por ejemplo, células del EPR modificadas) o la inducción de la regeneración endógena en células no neuronales. Un enfoque muy prometedor es el desarrollo de organoides de retina en 3D que recapitulan la diferenciación espacial de la retina en un sistema microfisiológico. Dichos organoides pueden ser recursos valiosos en el futuro para el cribado de fármacos, la modelización de enfermedades y el desarrollo de la medicina de precisión y regenerativa. La restauración de la visión podría lograrse también mediante prótesis de retina. En la actualidad, los primeros desarrollos tratan de optimizar dichas prótesis para los pacientes teniendo en cuenta las interacciones corticales entre la visión protésica y la natural.
En el tratamiento de la DMAE neovascular, los objetivos de la investigación futura incluyen la disminución de la carga de tratamiento de los regímenes anti-VEGF, el mantenimiento de las ganancias de agudeza visual a largo plazo y la prevención de la pérdida visual por atrofia a largo plazo. Los esfuerzos de investigación en curso se centran en la administración sostenida de agentes anti-VEGF (en forma de dispositivos o formulaciones de liberación de depósito o expresión intraocular mediada por terapia génica) y en la focalización de vías angiogénicas adicionales (por ejemplo, la señalización del PDGF y la señalización de Angi-Tie2).
Dadas las predicciones epidemiológicas, nos enfrentaremos a un inmenso aumento de pacientes que requieren tratamiento para la DMAE neovascular exudativa. La integración de la inteligencia artificial y de los algoritmos de aprendizaje profundo en la práctica clínica puede contribuir a superar los limitados recursos de los sistemas de atención sanitaria y la consiguiente falta de tratamiento. Los métodos de aprendizaje profundo pueden ayudar en el diagnóstico, el cribado y la orientación de la terapia con la detección automatizada de la actividad de la enfermedad, así como la identificación de posibles objetivos terapéuticos. La adaptación de la terapia a fenotipos y estadios específicos de la enfermedad puede ser la clave para evitar la pérdida irreversible de visión y la consiguiente reducción de la calidad de vida de los pacientes con DMAE.
1. Wong, W. L. et al. Global prevalence of age- related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta- analysis. Lancet Glob. Health 2, e106–e116 (2014). This paper presents the global prevalence of age- related macular degeneration and provides the basis for understanding the burden of disease throughout the world.
2. Jonas, J. B., Cheung, C. M. G. & Panda- Jonas, S. Updates on the epidemiology of age- related macular degeneration. Asia Pac J. Ophthalmol. 6, 493–497 (2017).
Traducción: Asociación Mácula Retina.
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