Pruebas genéticas para la degeneración macular

La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una enfermedad compleja que implica influencias tanto genéticas como ambientales. Se han propuesto pruebas de variantes en ciertos loci genéticos para predecir el riesgo de desarrollar la degeneración macular avanzada o como orientación para su tratamiento.

Las pruebas genéticas para la degeneración macular se consideran en etapa de investigación.

Degeneración macular relacionada con la edad (DMAE)

La degeneración macular, la principal causa de pérdida severa de la visión en personas mayores de 60 años, ocurre cuando la zona central de la retina, la mácula, se deteriora. Debido a que la enfermedad se desarrolla a medida que envejecemos, a menudo se la denomina degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). La DMAE tiene una prevalencia estimada de 1 cada 2,000 personas en los Estados Unidos y afecta a las personas de ascendencia europea con más frecuencia que a los afroamericanos en los Estados Unidos.

Hay dos tipos principales de DMAE, conocidos como la forma seca y la forma húmeda. La forma seca es mucho más común, ya que representa del 85% al 90% de todos los casos de DMAE, y se caracteriza por la acumulación de depósitos amarillos llamados drusas en la retina y una pérdida de visión lentamente progresiva.

La enfermedad generalmente afecta la visión en ambos ojos, aunque la pérdida de visión a menudo ocurre en un ojo antes que en el otro. Generalmente se piensa que la DMAE progresa desde la DMAE seca hasta la DMAE neovascular húmeda, con aproximadamente 10 a 15% de todos los pacientes con DMAE que finalmente desarrollan la forma húmeda. En ocasiones, los pacientes sin signos previos de DMAE seca se presentan con DMAE húmeda como la primera manifestación de la enfermedad.

La forma húmeda de DMAE se caracteriza por el crecimiento de vasos sanguíneos anormales de la coroides debajo de la mácula y se asocia con una pérdida severa de la visión que puede empeorar rápidamente. Los vasos anormales filtran sangre y líquido hacia la retina, lo que daña la mácula y provoca la pérdida permanente de la visión central.

Los principales factores de riesgo para la DMAE incluyen la edad avanzada, el tabaquismo, las enfermedades cardiovasculares, los factores nutricionales y ciertos marcadores genéticos. La edad parece ser el factor de riesgo más importante, ya que la probabilidad de desarrollar la enfermedad aumenta significativamente a medida que la persona envejece.

Fumar es otro factor de riesgo establecido. Otros factores que pueden aumentar el riesgo de DMAE incluyen presión arterial alta, enfermedad cardíaca, una dieta alta en grasas o una dieta baja en ciertos nutrientes (como antioxidantes y zinc), y obesidad.

Diagnóstico clínico de la DMAE

La DMAE se puede detectar mediante un examen ocular de rutina, y uno de los signos tempranos más comunes es la presencia de drusas o la acumulación de pigmentos. También se puede usar una rejilla de Amsler, un patrón de líneas rectas que se asemeja a un tablero de ajedrez. En una persona con DMAE, algunas de las líneas rectas pueden aparecer onduladas o ausentes.

Si se sospecha una DMAE, se puede realizar una angiografía con fluoresceína y / o una tomografía de coherencia óptica (OCT). La angiografía consiste en inyectar un tinte en el torrente sanguíneo para identificar fugas de vasos sanguíneos en la mácula. La OCT captura una imagen en sección transversal de la mácula y ayuda a identificar el líquido debajo de la retina y a documentar los grados de engrosamiento de la retina.

Tratamiento de la DMAE

Actualmente no hay cura para la degeneración macular, pero ciertos tratamientos pueden prevenir la pérdida severa de la visión o retardar la progresión de la enfermedad. Para la DMAE seca, no hay tratamiento médico; sin embargo, cambiar ciertos riesgos de estilo de vida puede retardar la aparición y progresión de la DMAE.

El objetivo para la DMAE húmeda (avanzada) es la detección temprana y el tratamiento dirigido a prevenir la formación de nuevos vasos sanguíneos o sellar la fuga de líquido de los vasos sanguíneos que ya se han formado. Las opciones de tratamiento incluyen fotocoagulación con láser, terapia fotodinámica, cirugía, medicamentos antiangiogénicos y tratamientos combinados. Los fármacos antiangiogénicos bloquean el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos y la fuga de los vasos anormales dentro del ojo que causan la degeneración macular húmeda y pueden llevar a los pacientes a recuperar la visión perdida.

Un gran estudio realizado por el National Eye Institute de los Institutos Nacionales de la Salud, el Estudio de Enfermedades de los Ojos Relacionados con la Edad (AREDS, por sus siglas en inglés), mostró que para ciertas personas (personas con drusas extensas o DMAE neovascular en un ojo) altas dosis de vitamina C, E, betacaroteno y zinc pueden proporcionar un modesto efecto protector contra la progresión de la DMAE.

Genética de la DMAE

Se ha informado que las variantes genéticas asociadas con DMAE representan aproximadamente el 70% del riesgo de la enfermedad.

Más de 25 genes han sido reportados en asociación con un mayor riesgo de desarrollar DMAE, descubierto inicialmente a través de estudios de vínculos familiares y, posteriormente, a través de estudios de asociación a gran escala del genoma. Se ha encontrado que los genes que influyen en varias vías biológicas, incluidos los loci genéticos asociados con la regulación del complemento, lípidos, angiogénicos y de la matriz extracelular, se asocian con el inicio, la progresión y la afectación bilateral de las etapas temprana, intermedia y avanzada de la DMAE.

Los loci basados en polimorfismos de un solo nucleótido común (SNP) contribuyen al mayor riesgo de DMAE:

     • El brazo largo (q) del cromosoma 10 en una región conocida como 10q26 contiene dos genes de interés, ARMS2 y HTRA1. Los cambios en ambos genes han sido estudiados como posibles factores de riesgo para la enfermedad; sin embargo, debido a que los dos genes están muy juntos, es es difícil decir qué gen está asociado con el riesgo de degeneración macular relacionada con la edad, o si el aumento en el riesgo resulta de variaciones en ambos genes.
     • Variantes comunes y raras en el gen del factor H del complemento (CFH).

Otros genes confirmados en la ruta del complemento incluyen C2, C3, CFB y CFI.

Sobre la base de grandes estudios de asociación de genoma, los genes de la ruta de la lipoproteína de alta densidad (HDL) se han relacionado, incluidos CETP y LIPC, y posiblemente LPL y ABCA1.

Los genes de la ruta de la matriz del colágeno COL10A1 y COL8A1, la apolipoproteína E APOE y el gen de la ruta de la matriz extracelular TIMP3 y FBN2 también se han vinculado a la DMAE. Genes implicados en la reparación del ADN (RAD51B) y en la vía de la angiogénesis (VEGFA) también se han asociado con AMD como SNPs específicos.

Resumen de las pruebas científicas

La nomenclatura de la Sociedad de Variación del Genoma Humano [Human Genome Variation Society (HGVS)] se utiliza para describir las variantes encontradas en el ADN y sirve como un estándar internacional. Se está implementando para las pruebas genéticas.

Las actualizaciones de la revisión de la evidencia médica comenzarán en 2017. De acuerdo con esta nomenclatura, el término “variante” se usa para describir un cambio en una secuencia de ADN o proteína, reemplazando los términos utilizados anteriormente, como “mutación“. Variantes patógenas son variantes asociadas a la enfermedad, mientras que las variantes benignas no lo son. La mayoría de los cambios genéticos tienen efectos desconocidos en la salud humana, y estos se conocen como variantes de importancia incierta.

La validación del uso clínico de cualquier prueba genética se centra en tres principios fundamentales:

1. La validez analítica de la prueba, que se refiere a la precisión técnica de la prueba para detectar una mutación que está presente o para excluir una mutación que está ausente;

2. La validez clínica de la prueba, que se refiere al rendimiento diagnóstico de la prueba (sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivos y negativos) en la detección de la enfermedad clínica; y

3. La utilidad clínica de la prueba que indica cómo se utilizarán los resultados de la prueba de diagnóstico para cambiar el manejo del paciente y si estos cambios en el manejo conducen a mejoras clínicamente importantes en los resultados de salud.

El foco de la búsqueda bibliográfica fue la evidencia relacionada con la capacidad de los resultados de las pruebas genéticas para:

  • Guiar las decisiones en el entorno clínico relacionadas con el tratamiento, el tratamiento o la prevención, y
  • Mejorar los resultados de salud como resultado de esas decisiones.

Validez de los métodos analíticos

Según el fabricante, la prueba Macula Risk® PGx tiene una precisión predictiva de 10 años con el 89.5%, con una sensibilidad y especificidad en ambos > 80%. Los datos sobre la precisión predictiva de la prueba AMD RetnaGene ™ no se identificaron en la literatura revisada por pares.

Las pruebas genéticas para los genes únicos o múltiples asociados con la DMAE avanzada pueden solicitarse a través de varios laboratorios que normalmente están validados internamente y están sujetos a los estándares regulatorios de las Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).

Validez de los métodos clínicos

Los modelos actuales para predecir el riesgo de DMAE incluyen varias combinaciones de factores epidemiológicos, clínicos y genéticos, y dan áreas bajo la curva (ABC) de aproximadamente 0.8. (Al trazar los positivos verdaderos y falsos de una prueba, un ABC mide la capacidad discriminativa de la prueba, con una prueba perfecta que da un ABC de 1). Un análisis realizado por Eddon y sus colegas demostró que un modelo de riesgo de DMAE que incluía edad, género, educación, grado básico de DMAE, tabaquismo e índice de masa corporal tenía un ABC de 0.757. La adición de los factores genéticos SNP en CFH, ARMS2, C2, C3 y CFB, aumentó el ABC a 0,821. En un informe de 2015, Seddon incluye 10 variantes genéticas comunes y raras en su modelo de predicción de riesgo, lo que resulta en una ABC de 0,911 para la progresión de la degeneración macular avanzada.

Klein y sus colegas evaluaron el fenotipo macular, utilizando la puntuación de la Escala simple del Estudio de enfermedad ocular relacionada con la edad (AREDS, por sus siglas en inglés), que clasificó la gravedad de la DMAE en función de la presencia de drusas grandes y cambios pigmentarios, para predecir la tasa de DMAE avanzada.

Este modelo predictivo incluyó la edad, los antecedentes familiares, el tabaquismo, la puntuación de la Escala Simple AREDS, la presencia de drusas muy grandes, la presencia de DMAE avanzada en un ojo y los factores genéticos (CFH y ARMS2). El ABC fue 0.865 sin factores genéticos incluidos y 0.872 con factores genéticos incluidos.

Aunque estos modelos de riesgo sugieren un pequeño aumento incremental en la capacidad para evaluar el riesgo de desarrollar una DMAE avanzada basada en factores genéticos, no demuestran cómo los resultados de las pruebas alteran las decisiones de tratamiento o mejoran los resultados generales de salud.

Utilidad clínica

La posible utilidad clínica de las pruebas genéticas para la DMAE se puede dividir en prevención de la enfermedad, monitoreo de la enfermedad y orientación terapéutica, como se explica con más detalle a continuación.

Prevención

La utilidad clínica de las pruebas genéticas predictivas para la DMAE se basa en la disponibilidad de terapias preventivas e intervenciones que van más allá de las buenas prácticas de salud (por ejemplo, abstinencia de fumar, dieta equilibrada, ejercicio, suplementos nutricionales). Además, una vez que se estableció una terapia preventiva, la estrategia óptima de tratamiento de riesgo-beneficio tendría que validarse para garantizar intervenciones de DMAE apropiadas relacionadas con la edad. Sin embargo, las únicas medidas preventivas que actualmente están disponibles son los antioxidantes en dosis altas y los suplementos de zinc que han demostrado reducir la progresión de la enfermedad.

Monitorización

La utilidad clínica de las pruebas genéticas para la DMAE también puede depender de la capacidad de las pruebas para identificar a un paciente como de alto riesgo, lo que puede aumentar la frecuencia de la monitorización. Esto podría incluir el uso de dispositivos de monitoreo en el hogar o el uso de tecnología como el test de preferential hyperacuity perimetry para detectar la DMAE temprana o subclínica húmeda. Sin embargo, no hay pruebas suficientes que demuestren cómo un seguimiento más frecuente de los pacientes de alto riesgo retrasa la progresión de la DMAE o mejora los resultados generales.

Tratamiento

Finalmente, la utilidad clínica de las pruebas genéticas para la DMAE también podría basarse en la capacidad de las pruebas para identificar a los pacientes que se beneficiarían de un tratamiento genético específico que puede ralentizar, detener o resolver los síntomas de la DMAE.

No hay pruebas suficientes que demuestren cómo se han utilizado los resultados de las pruebas genéticas para guiar las decisiones de tratamiento en pacientes con DMAE avanzada. No ha habido asociaciones consistentes entre la respuesta a los suplementos vitamínicos o anti-VEGF (terapia vascular del factor de crecimiento endotelial) y polimorfismos del gen VEGF.

Resumen de Guía de buenas prácticas

AMERICAN ACADEMY OF OPHTHALMOLOGY (AAO)

Las recomendaciones del Grupo de Trabajo sobre Pruebas Genéticas de la Academia Americana de Oftalmología (AAO, por sus siglas en inglés) específicas para las pruebas genéticas para trastornos oculares complejos, como la DMAE, indican que la presencia de cualquiera de las variantes asociadas a la enfermedad no es altamente predictiva del desarrollo de la enfermedad. La AAO Task Force dice que, en muchos casos, los métodos de diagnóstico clínico estándar, como la biomicroscopia, la oftalmoscopia, la tonografía y la perimetría, serán más precisos para evaluar el riesgo de pérdida de visión de un paciente debido a una enfermedad compleja que la evaluación de una pequeña cantidad de loci genéticos. La AAO concluye que las pruebas genéticas para enfermedades complejas serán relevantes para la práctica rutinaria de la medicina cuando los ensayos clínicos demuestren que los pacientes con genotipos específicos se benefician de tipos específicos de terapia o vigilancia.

Hasta que no se pueda demostrar tal beneficio, no se justifican las pruebas genéticas de rutina de pacientes con enfermedades oculares complejas o pacientes no afectados con antecedentes familiares de tales enfermedades.

American Society of Retina Specialists

La American Society of Retina Specialists (2017) publicó una correspondencia especial sobre el uso de pruebas genéticas en el manejo de pacientes con DMAE. La Sociedad concluyó que:

Si bien las pruebas genéticas de DMAE pueden proporcionar información sobre la progresión de la DMAE intermedia a la avanzada, no hay evidencia clínica de que la alteración del manejo de los pacientes con una progresión de riesgo genéticamente mayor produzca mejores resultados visuales en comparación con los pacientes con una progresión de riesgo más bajo.

  • Las pruebas genéticas de DMAE en pacientes con DMAE neovascular no proporcionan información clínicamente relevante con respecto a la respuesta al tratamiento del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y, por lo tanto, no se recomienda para esta población.
  • Actualmente, no hay pruebas suficientes para apoyar el uso de pruebas genéticas en pacientes con DMAE en relación con las recomendaciones de suplementos nutricionales.

Resumen

La evidencia actual es insuficiente para demostrar cómo las pruebas genéticas para la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) mejoran las decisiones de tratamiento o los resultados de salud. Actualmente, no hay medidas preventivas que puedan emprenderse, fuera de las buenas prácticas de salud.

Por lo tanto, las pruebas genéticas para DMAE se consideran en etapa de investigación.

Traducción: Asociación Mácula Retina.
Web Relacionada