DMAE Degeneración macular asociada a la edad y genómica

Información sobre los aspectos en los que las tecnologías genómicas pueden ofrecer nuevas formas de prevenir y tratar esta enfermedad ocular tan frecuente.

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad ocular en la que la visión de una persona empeora progresivamente con el tiempo. Es una enfermedad compleja con múltiples factores de riesgo ambientales y biológicos.
La edad es el principal factor de riesgo biológico para el desarrollo de la DMAE y el tabaquismo es uno de los factores de riesgo ambiental más asociados.

¿Qué sabes sobre la DMAE?

El riesgo de una persona también se basa en su perfil genético específico. Los estudios genéticos han implicado a múltiples genes y variantes en el desarrollo y la progresión de la DMAE. Aunque todavía queda información por descubrir, están surgiendo posibles aplicaciones para las pruebas genéticas y nuevas opciones de tratamiento, incluida la terapia génica.

Resumen

  • La DMAE es la causa más común de deterioro de la visión en el mundo desarrollado. Se estima que alrededor del 5% de los mayores de 65 años y alrededor del 12% de los mayores de 80 años tienen DMAE avanzada.
  • Las posibles aplicaciones de las tecnologías genómicas para la DMAE incluyen las pruebas genéticas, el desarrollo de puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) y el desarrollo de terapias génicas.
  • Se necesitan más pruebas que demuestren la utilidad de las aplicaciones de las PRS para la DMAE, más investigación sobre el papel de la genética en la DMAE y el desarrollo de tratamientos personalizados y opciones preventivas.
  • Los resultados de los ensayos clínicos en fase inicial de las terapias génicas dirigidas a los mecanismos subyacentes de la enfermedad parecen prometedores, pero siguen existiendo múltiples dificultades técnicas y prácticas.

 

Degeneración macular asociada a la edad

La DMAE es una enfermedad que se caracteriza por la degeneración de las células de la mácula, un pequeño punto de la retina situado en la parte posterior del ojo. La retina contiene las células sensibles a la luz, llamadas bastones y conos, que son esenciales para la visión nocturna y la visión en color, respectivamente. La mácula contiene una alta densidad de células de tipo cono. La degeneración de la mácula provoca manchas borrosas y oscuras en la visión central, lo que puede llevar a una pérdida completa de la visión central, mientras que la visión periférica permanece intacta.

La DMAE puede dividirse en seca y húmeda, aunque ambas no se excluyen mutuamente. En la fase inicial, ambas muestran la acumulación de depósitos de proteínas y lípidos llamados drusas. La DMAE seca avanzada se caracteriza por la atrofia de múltiples capas de la retina, denominada atrofia geográfica.

Alrededor del 10% de los pacientes desarrollan DMAE húmeda, que es más grave y progresa rápidamente. La degeneración está causada por la formación de nuevos vasos sanguíneos en la capa coroidea subyacente a la retina que se filtran y provocan cicatrices.

El tratamiento de la DMAE húmeda requiere inyecciones repetidas de factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF) en el ojo, y en la actualidad no hay tratamiento disponible para la DMAE seca, aparte del apoyo con ayudas visuales. Esto ha estimulado el desarrollo de nuevas terapias que incluyen la administración de genes que pueden mejorar la enfermedad.

Además de la edad, el tabaquismo, la obesidad y la hipertensión, el riesgo de padecer DMAE también está asociado a la etnia. Por ejemplo, las investigaciones han revelado que la prevalencia de la DMAE es mayor en las personas de ascendencia europea (12,3%) e hispana (10,4%), en comparación con las de ascendencia asiática (7,4%) y africana (7,5%). Los modelos estadísticos basados en los datos de las Perspectivas de la Población Mundial de las Naciones Unidas estiman que la prevalencia mundial alcanzará los 288 millones de casos en 2040.
Se prevé que Asia tenga el mayor número de casos y que aumente más rápidamente que otras regiones en los próximos años. Esto se debe en gran medida a las diferencias en la estructura de la población (es decir, el envejecimiento de la población)1.

Genética de la DMAE

La genética desempeña un papel importante en la DMAE: se estima que su probabilidad de herencia es del 46% para el desarrollo y del 71% para la gravedad de la DMAE, respectivamente2. La secuenciación de genes candidatos en estudios de casos y controles y en familias con alta prevalencia de DMAE ha revelado múltiples variantes genéticas asociadas a la enfermedad. El mayor estudio de asociación genómica para la DMAE fue publicado en 2016 por el Consorcio Internacional de Genómica de la DMAE e identificó 52 variantes genéticas comunes y raras asociadas a la enfermedad en 34 loci3. Se estima que estas variantes asociadas representan aproximadamente la mitad de la probabilidad hereditaria genómica de la DMAE3. Se necesitan más estudios a gran escala con diferentes poblaciones para descubrir las fuentes de la herencia que falta.

  • Los genes y variantes implicados en el desarrollo de la DMAE revelan varias vías potenciales. Los genes/variantes más consistentemente asociados están involucrados en:
  • El sistema del complemento, la parte del sistema inmunitario que regula la inflamación, por ejemplo, CFH y CFI
  • El desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, por ejemplo, HTRA1
  • El transporte y el metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad, por ejemplo, ABCA1
  • Modulación del estrés oxidativo, por ejemplo, ARMS2

 

Pruebas genéticas

Actualmente no se recomiendan las pruebas genéticas de rutina para la DMAE. Sin embargo, se han identificado varias variantes genéticas raras que confieren un alto riesgo de desarrollar la enfermedad. Las pruebas genéticas de estas variantes pueden ser valiosas, sobre todo en los pacientes con fuertes antecedentes familiares o con DMAE de aparición temprana.

Hay pruebas que sugieren que algunos pacientes con distrofias maculares de aparición tardía (es decir, causadas por mutaciones únicas en genes específicos) son diagnosticados erróneamente con DMAE. Estas enfermedades4, que suelen presentarse antes de la cuarta década de la vida, pueden ser diagnosticadas erróneamente como DMAE si se manifiestan más tarde de lo esperado, ya que presentan síntomas similares a los de la DMAE. Por lo tanto, obtener un diagnóstico genético preciso es esencial para los pacientes, para decidir las opciones de tratamiento adecuadas, y para los familiares de los pacientes que podrían tener un mayor riesgo de padecer DMAE. Un diagnóstico genético también es importante para evitar la inclusión accidental de pacientes que no tienen DMAE en los ensayos clínicos de DMAE.

 

Predicción del riesgo

Los modelos y herramientas de predicción del riesgo pueden basarse en factores de riesgo genéticos, clínicos y/o ambientales. Un área de creciente interés son las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) y su posible uso en modelos de predicción de multitud de enfermedades. Las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) estiman el riesgo basándose en el impacto acumulativo de múltiples variantes genéticas vinculadas a una enfermedad. Suelen ser variantes comunes que, individualmente, confieren una cantidad de riesgo muy pequeña, pero que cuando se combinan pueden utilizarse para crear una puntuación de riesgo significativa.

La puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) puede utilizarse sola o con otros factores de riesgo para predecir el riesgo de enfermedad de una persona, su pronóstico y su respuesta al tratamiento. Hay varias áreas prometedoras para el uso de la PRS que pueden ayudar a predecir a aquellos con alto riesgo de DMAE o de progresión a formas más graves.

 

Salud pública

La DMAE es un buen ejemplo de enfermedad compleja en la que se conoce un fuerte riesgo genético para el desarrollo de la enfermedad y los factores ambientales están bien caracterizados. Los factores modificables, como el tabaquismo y, en menor medida, la obesidad, aumentan el riesgo de desarrollar DMAE y, en las personas con alto riesgo genético de padecer la enfermedad, aumentan aún más su riesgo. En el futuro, la predicción del riesgo podría utilizarse para identificar a las personas con alto riesgo de desarrollar DMAE, lo que permitiría una acción preventiva temprana.

Atención al paciente

Se han desarrollado modelos de predicción del riesgo de DMAE que incluyen la PRS para predecir qué individuos tienen un mayor riesgo de desarrollar DMAE, de progresar a formas más graves y de cómo responden al tratamiento. Estos modelos aún no han llegado a la práctica clínica, pero en los últimos años se han obtenido resultados prometedores, sobre todo en lo que respecta a la predicción de la gravedad de la enfermedad en personas con DMAE temprana5.

Investigación

La PRS también podría ser útil para seleccionar a los participantes en los ensayos clínicos. Por ejemplo, elegir a aquellos con alto riesgo de progresar a una DMAE grave para los ensayos de tratamiento destinados a detener la progresión, o agrupar a los participantes para los análisis con el fin de determinar si la PRS o el genotipo influyen en la respuesta al tratamiento.

Antes de que podamos utilizar las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) para la actividad de salud pública, la atención a los pacientes o incluso en la investigación, es necesario que haya más pruebas de que estas puntuaciones de riesgo pueden aplicarse en diversas poblaciones. También es necesario comprender mejor cómo interactúan los factores genéticos y ambientales para causar la enfermedad. Además, la utilidad del uso de las PRS en la predicción del riesgo sigue siendo incierta. En particular, se desconoce si añaden suficiente valor a la predicción del riesgo y cómo las intervenciones disponibles pueden reducir el riesgo y ralentizar la progresión de la enfermedad. También es necesario el análisis económico sanitario de este tipo de intervenciones.

Terapia génica

Hay varias terapias génicas que son muy prometedoras y que están en fase de ensayo clínico, tanto para la DMAE húmeda como para la seca. Normalmente, permiten la expresión continua anticomplemento (para inhibir la inflamación) y/o antiangiogénicas (para reducir la formación de nuevos vasos sanguíneos). Una ventaja potencial de la terapia génica es que una dosis puede ser eficaz de por vida, lo que reduce la carga de los pacientes y del sistema sanitario.

Determinar el gen o genes terapéuticos óptimos que deben administrarse y la vía de administración sigue siendo un reto. También hay que resolver problemas de seguridad. La eficacia dependerá del estadio de la enfermedad, ya que la pérdida irreversible de fotorreceptores en los estadios más avanzados limita los beneficios de la terapia. Queda por demostrar la eficacia a largo plazo, y el efecto de la supresión crónica y constante del VEGF y de las proteínas del complemento es motivo de preocupación. Además, las dificultades asociadas a la fabricación de terapias génicas hacen que los costes asociados al tratamiento sigan siendo elevados.

Conclusiones

La ciencia está desvelando importantes conocimientos sobre el papel de las variantes genéticas en el riesgo individual de padecer DMAE y desarrollando nuevas terapias, incluidas las genéticas, para tratar la enfermedad. Se espera que una mejor comprensión del papel de las variaciones genéticas en la DMAE ayude al desarrollo de aplicaciones de PRS validadas y útiles.

La utilidad clínica y de salud pública de las aplicaciones de las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) aún está por demostrar, pero las pruebas genéticas están empezando a utilizarse para determinar quién puede participar en los ensayos clínicos. Se espera que las pruebas genéticas para la DMAE sean más útiles a medida que se disponga de opciones personalizadas de prevención y tratamiento.

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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Referencias

1. Wong WL, Su X, Li X, et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease
burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health.
2014. 2(2): pp. e106-16.
2. Seddon JM, Cote J, Page WF, et al. The US twin study of age-related macular degeneration: relative
roles of genetic and environmental influences. Arch Ophthalmol. 2005. 123(3): pp. 321-7.
3. Fritsche LG, Igl W, Bailey JN, et al. A large genome-wide association study of age-related macular
degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nat Genet. 2016. 48(2): pp. 134-43.
4. de Breuk A, Acar IE, Kersten E, et al. Development of a Genotype Assay for Age-Related Macular
Degeneration: The EYE-RISK Consortium. Ophthalmology. 2020.
5. Heesterbeek TJ, de Jong EK, Acar IE, et al. Genetic risk score has added value over initial clinical
grading stage in predicting disease progression in age-related macular degeneration. Sci Rep. 2019.