El Fibromodulin secretado por los melanocitos promueve un microambiente angiogénico

Por:

Irit Adini, Kaustabh Ghosh, Avner Adini, Zai-Long Chi, Takeru Yoshimura, Ofra Benny, Kip M. Connor, Michael S. Rogers, Lauren Bazinet, Amy E. Birsner, Diane R. Bielenberg y Robert J. D’Amato.

Participan:

• Vascular Biology Program, Department of Surgery, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA.
• Department of Bioengineering, University of California, Riverside, California, USA.
• Angiogenesis Laboratory, Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Massachusetts Eye and Ear Infirmary, Boston, Massachusetts, USA.
• Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA.

Resumen

Los estudios han demostrado que la pigmentación puede proporcionar efectos potentes de protección contra ciertas enfermedades humanas. Por ejemplo, las enfermedades dependientes de la angiogénesis, como la degeneración macular asociada a la edad húmeda y el hemangioma infantil son más comunes en personas de piel clara de ascendencia europea variada que en los afroamericanos. Así encontramos que los melanocitos de los seres humanos de piel clara y de ratones albinos secretan altos niveles de fibromodulin (FMOD), que es un potente factor angiogénico. El tratamiento con FMOD estimula la angiogénesis en numerosos sistemas in vivo, incluyendo la neovascularización coroidea inducida por láser, el factor de crecimiento inducido por neovascularización de la córnea, la cicatrización de heridas, y ensayos de tapón de Matrigel. Nuestros datos implican al factor FMOD secretado por los melanocitos como un regulador clave de la angiogénesis y sugieren un mecanismo subyacente para las diferencias epidemiológicas entre las personas de piel clara de ascendencia europea variada y los afroamericanos. Además, la inhibición del FMOD en los seres humanos tiene potencial como estrategia terapéutica para el tratamiento de enfermedades dependientes de la angiogénesis.

Introducción

La degeneración macular asociada con la edad (DMAE) es la principal causa de pérdida de visión entre las personas mayores en los países desarrollados. La forma avanzada de la enfermedad se caracteriza por el crecimiento anormal de vasos sanguíneos y la formación de una membrana neovascular coroidea (MNVC) debajo de la mácula. Estudios epidemiológicos basados en la población realizados en 2011 por Vanderbeek compararon la incidencia de la DMAE exudativa entre diferentes razas en 113.234 personas. Para tener una base de referencia, los afroamericanos tienen más melanina, los asiáticos tienen un nivel intermedio, y las personas de piel clara de ascendencia europea variada tienen el más bajo. En relación con los datos de las personas de piel clara de ascendencia europea variada, la DMAE exudativa es un 55% menos frecuente en los afroamericanos y el 46% menos frecuente en los asiático-americanos. Estos descubrimientos apoyan la hipótesis de que la disminución de la pigmentación es un factor de riesgo para la DMAE neovascular. Los estudios que analizan la correlación entre la raza, el origen étnico, y la incidencia de melanoma uveal indican una influencia del color del iris en la enfermedad. La frecuencia de melanoma uveal es más alta en las personas de piel clara de ascendencia europea variada, seguidos por los hispanos, asiáticos y afroamericanos, con una relación de 18:1 de incidencia entre las personas de piel clara de ascendencia europea variada y los afroamericanos. Similar a la tendencia de ocurrencia observada con la DMAE húmeda, el melanoma cutáneo y el hemangioma infantil son mucho más frecuentes en las personas de piel clara de ascendencia europea variada que en los afroamericanos. Estos hechos sugieren que bajos niveles de melanina se correlacionan con el desarrollo de angiogénesis ocular y enfermedades de la piel. Dado que los niveles intracelulares de pigmento de las células del epitelio pigmentario retinal (ERP) no difieren mucho entre las diferentes razas, nuestros estudios se centraron en los melanocitos, la principal fuente de pigmento ocular.

Funcionalmente, la melanina rodea el núcleo de una célula para proteger el ADN de los efectos nocivos de la radiación ultravioleta UV. En el ojo, el pigmento esta limitado al conducto uveal, que consiste en el iris, el cuerpo ciliar y la coroides, donde protege contra el daño causado por los UV. La melanogénesis es el proceso celular de la producción de pigmento que se produce en los melanosomas. Estos orgánulos especializados están rodeados por una membrana de lípidos dentro de los melanocitos, uno de los pocos tipos de células que pueden sintetizar melanina. En la piel, los melanocitos pueden distribuir melanosomas que contienen melanina a las células circundantes, tales como los queratinocitos. El proceso de la melanogénesis lo estimulan varios efectores incluyendo la radiación UV, la hormona estimulante de los melanocitos (α-MSH), y FGF2. La vía de la biosíntesis de melanina se inicia con la regulación de la tirosina y la conversión del aminoácido tirosina en dopaquinona. La vía también depende de 2 enzimas relacionadas, la tirosinasa-proteína-1 (TRP-1), lo determina la producción de melanina negra en lugar de melanina marrón, y TRP-2, que actúa como un tautomerasa dopacromo, isomerizando el compuesto intermedio melanogénica L -dopacromo en el ácido 5,6-dihidroxiindol-2-carboxílico (DHICA) en la biosíntesis de la melanina. La L -dopacromo también produce una descarboxilación espontánea para formar 5,6-dihidroxiindol (DHI), un segundo precursor de la melanina. Como una enzima clave en la síntesis del pigmento, las mutaciones en el gen de la tirosinasa llevaron a la enzima a ser catalíticamente inactiva o a una falta total de la proteína. Esto puede producirse por la ausencia de melanina, ocasionando una patalogía conocida como albinismo.

La regulación local de la angiogénesis depende del equilibrio entre los inhibidores endógenos y los estimuladores. Este equilibrio se determina por factores genéticos heredados como rasgos cuantitativos en una variedad de modelos in vivo de la angiogénesis. Con base en estos hallazgos y los datos epidemiológicos humanos que vinculan un color más claro de la piel con enfermedades angiogénicas, se investigó si los melanocitos tienen un papel en la regulación de la angiogénesis en los tejidos pigmentados. Para probar esta hipótesis, se analizó la angiogénesis en numerosos modelos usando ratones pigmentados (C57BL) o albinos C57BL/6J (C57).