Predecir el resultado de las enfermedades oculares

Paso importante hacia la simulación por computadora para predecir el resultado de las enfermedades oculares.

Nuestro ojo alberga una poderosa computadora biológica, la retina. Comprender cómo la retina transforma las imágenes del mundo exterior en señales que el cerebro pueda interpretar no sólo daría lugar a conocimientos sobre los circuitos neuronales, sino que también podría ser útil para la medicina.

A medida que se desarrollen el aprendizaje automático y la inteligencia artificial, pronto se describirán las enfermedades oculares en términos de las alteraciones de los cálculos realizados por la retina. ¿Tenemos suficiente conocimiento de los circuitos retinianos para entender cómo una alteración afectará los cálculos que realiza la retina? Un equipo internacional de científicos ha abordado esta cuestión en una serie de experimentos que combinan genética, herramientas virales y moleculares, matrices de microelectrodos de alta densidad y modelos informáticos.

El trabajo demuestra que el modelo de la retina recientemente desarrollado puede predecir con alta precisión el resultado de una alteración definida. El trabajo es un paso importante hacia un modelo computarizado de la retina que puede predecir el resultado de las enfermedades retinianas.

La visión comienza en la retina, donde las células fotorreceptoras capturan la luz que recibe el ojo y la transduce a la actividad neuronal. Las células ganglionares, las neuronas ubicadas cerca de la superficie interna de la retina, envían las señales visuales al cerebro. Sin embargo, la retina es mucho más que una cámara y un cable: entre los fotorreceptores y las células ganglionares, la retina contiene intrincados circuitos neuronales, que se ensamblan a partir de diferentes tipos de células neuronales. Estos circuitos procesan las señales entrantes de una manera compleja y extraen características importantes de la escena visual. En el nivel de salida de la retina, los cálculos de los circuitos retinianos generan aproximadamente unas 30 representaciones neuronales diferentes de la escena visual: estas se transmiten en paralelo al cerebro. Por lo tanto, la retina actúa como un poderoso dispositivo informático.

Para comprender los mecanismos de la visión y predecir los resultados de las enfermedades visuales, es esencial comprender cómo los aproximadamente 30 canales de salida de la retina representan el mundo visual y cómo sus diferentes propiedades funcionales surgen de la arquitectura de los circuitos de la retina. Para abordar esta cuestión, un equipo de científicos del Instituto Friedrich Miescher (FMI), el Instituto de Oftalmología Molecular y Clínica de Basilea (IOB), ETH Zurich y la Ecole Normale Supérieure alteró un elemento específico del circuito de la retina mientras estudiaba cómo esta alteración cambiaba las propiedades funcionales de los diferentes canales de salida de la retina.

Antonia Drinnenberg, una ex estudiante de posgrado del grupo de Botond Roska y autora principal del artículo, desarrolló un método para controlar la actividad de las células horizontales. Las células horizontales son un elemento del circuito retinal que proporciona inhibición de retroalimentación en la primera sinapsis visual entre fotorreceptores y células bipolares.

El método, que involucraba un conjunto específico de virus, ratones transgénicos y receptores ionotrópicos, le permitió activar y desactivar la retroalimentación en la primera sinapsis visual. Para medir los efectos de esta alteración en la salida de la retina, usó matrices de microelectrodos de alta densidad desarrolladas en el grupo de Andreas Hierlemann y registraron las señales eléctricas de cientos de células ganglionares simultáneamente.

Sorprendentemente, la alteración provocó un gran número de diferentes cambios en el output de la retina. 

«Nos sorprendió la variedad de efectos que observamos debido a la alteración de un único elemento del circuito bien definido»,

dice Drinnenberg. 

«Al principio, sospechábamos que los problemas técnicos podrían ser la base de esta variedad». 

Sin embargo, después de medir las señales en miles de células ganglionares y en canales de salida de retina definidos, quedó claro que la variedad en las contribuciones de células horizontales que se midieron debe surgir de la arquitectura específica de los circuitos retinianos.

¿Cómo puede un solo elemento del circuito de la retina conducir a una variedad de efectos? Felix Franke, principal autor del artículo, y Rava A. da Silveira, otro autor principal, construyeron un modelo de computadora de la retina. El modelo simuló las diferentes vías que la señal puede tomar a través de la retina, y permitió al equipo investigar si nuestra comprensión actual de los circuitos retinianos podría explicar los efectos que observaron durante los experimentos. Mientras estudiaban el comportamiento del modelo, los investigadores encontraron que el modelo podía reproducir todo el conjunto de cambios que habían medido experimentalmente.  Además, el equipo descubrió que el modelo hizo cinco predicciones adicionales sobre el papel de las células horizontales, cuyos datos no se conocían anteriormente».

«Nos sorprendió ver que el modelo fue más allá de lo que teníamos en mente en el momento en que lo construimos», dice Franke. «Todas las predicciones adicionales resultaron ser correctas cuando realizamos experimentos adicionales para probarlas».

«Una forma de probar nuestra comprensión de la retina es alterar uno de sus elementos, medir todas las salidas y ver si nuestro ‘entendimiento’, que es un modelo, puede predecir los cambios observados», explica da Silveira. «El siguiente paso es usar el modelo para predecir el resultado de las enfermedades oculares», agrega Roska.

En la Imagen: Las células horizontales de la retina expresan un canal quimiogenético después de la infección sistémica con AAV. Los cuerpos celulares de las células horizontales están etiquetados en rojo; los canales quimiogenéticos están etiquetados en amarillo. La fuerte expresión del canal quimiogenético en toda la red celular horizontal nos permitió alterar de forma reversible y eficiente la actividad de todas las células horizontales a lo largo de la retina, lo que no había sido posible antes. La imagen se obtuvo usando un microscopio confocal. Imagen: Drinnenberg et al.

Traducción: Asociación Mácula Retina.