¿Puede el Coronavirus 2019 (COVID-19) afectar a los ojos?

Una revisión de los Coronavirus y las implicaciones oculares en humanos y animales.

En diciembre de 2019, surgió en China una nueva epidemia de coronavirus (CoV), causada por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo – 2 (SARS-CoV-2). Este virus causa la enfermedad coronavirus 2019 (COVID-19).

Desde entonces, ha habido informes anecdóticos de infección ocular. Las implicaciones oculares de las infecciones humanas por CoV no han sido ampliamente estudiadas. Sin embargo, se sabe que los CoV causan varias infecciones oculares en animales. Entidades clínicas como la conjuntivitis, la uveítis anterior, la retinosis y la neuritis óptica han sido documentadas en modelos felinos y murinos. En este artículo, se revisan las pruebas actuales que sugieren una posible infección humana por CoV del tejido ocular.

El artículo de revisión también destacará los CoV animales y sus infecciones oculares asociadas. Esperamos que este artículo sirva como comienzo para una mayor investigación sobre las implicaciones oculares de las infecciones humanas de CoV.

Los coronavirus (CoV) son virus que se ha sabido que afectan a las aves y los mamíferos1. Los CoV adquirieron relevancia pública tras el brote del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) en 20032. Se informó de que el brote de CoV-SRAG había infectado a más de 8.000 personas y había provocado 774 muertes en todo el mundo3. Desde entonces, el Coronavirus del Síndrome Respiratorio del Oriente Medio (MERS-CoV) también ha cobrado importancia pública4 . Esta nueva epidemia se ha propagado rápidamente por todo el mundo, y hasta el 21 de febrero de 2020 afectaba a 76.769 personas en 27 países5.

El 30 de enero, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró una emergencia de salud pública de interés internacional (PHEIC)6. Se ha publicado un conjunto de recomendaciones para los equipos de protección personal (EPP) basadas en la experiencia del CoV-MERS y el CoV-SARS7. Este conjunto de recomendaciones incluye el uso de gafas o máscara protectora para la protección contra la transmisión ocular del CoV.

Curiosamente, la evidencia de la transmisión ocular no ha sido bien estudiada. Sin embargo, la infección ocular por CoV ha sido bien establecida en varios animales. En algunos casos, como los CoV que afectan a los órdenes murino y felino, pueden causar complicaciones oculares que amenazan la vista. Tal evidencia sugiere que los CoV pueden desprenderse e incluso infectar los problemas oculares. Hay que investigar más para entender la manifestación ocular de los CoV humanos.

Este artículo de revisión introducirá primero la estructura del CdV y los diversos huéspedes en los que se han descubierto. El artículo destacará la evidencia actualmente disponible de la infección de CoV en el tejido ocular de los humanos. Por último, intentará salvar la brecha de conocimiento presentando las infecciones oculares conocidas por varios CoV en animales como ratones (murinos) y gatos (felinos). Esperamos que este artículo sirva como plataforma de partida para la investigación de las infecciones humanas por CoV y sus implicaciones oculares.

La estructura del Coronavirus y el anfitrión

Los CoVs pertenecen a la subfamilia Coronavirinae, en la familia Coronaviridae del orden de los Nidovirales. Los CoVs tienen cuatro géneros conocidos: Alfacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus. El nombre CoV es un derivado de la palabra latina corona que significa corona. Esto se debe a la estructura característica del virus por la cual las proyecciones superficiales sobre la envoltura viral le dan un aspecto similar a una corona. El virus es un virus de ARN de una sola hebra de sentido positivo, con un genoma de alrededor de 30 kb de longitud. Esto los convierte en los mayores virus de ARN conocidos8. El genoma del ARN codifica tanto las proteínas estructurales (SP) como las no estructurales (NSP). Todos los CoV conocidos comparten una estructura similar compuesta por cuatro proteínas estructurales principales: proteínas de espiga (S), de membrana (M), de envoltura (E) y de nucleocápside (N).

Algunos CoV también codifican proteínas estructurales y accesorias especiales9. Aunque todavía se está investigando sobre las funciones exactas de la mayoría de las proteínas accesorias, se reconoce que las proteínas estructurales ayudan a la infección viral de las células huéspedes y a su posterior replicación. La proteína S es responsable de la unión a los receptores del huésped, la proteína M ayuda a formar las partículas del virión y a unirse a la nucleocápside, la proteína E desempeña un papel en el ensamblaje y la liberación de las partículas, mientras que la proteína N ayuda a la unión del genoma a un complejo de replicación-transcripción que es necesario para la replicación del material genómico.

Se sabe que los CoV afectan a una amplia gama de aves y mamíferos. Entre ellos se incluyen desde animales domésticos como el gato (felino) y el perro (canino) hasta animales grandes como las ballenas beluga10-12. La capacidad de los CoV para obtener mutaciones que faciliten la transmisión entre animales y seres humanos los ha convertido en un patógeno zoonótico preocupante13. De hecho, la reciente aparición de VL humanos capaces de causar insuficiencia respiratoria, como el VSRAS-CoV y el VMS-CoV, ha hecho que los orígenes se remonten a animales como los murciélagos14.

Los Coronavirus humanos y la evidencia de las manifestaciones oculares

Se conocen siete tipos de CoV que infectan a los seres humanos: 229E (alfacoronavirus), NL63 (alfacoronavirus), OC43 (betacoronavirus), HKU1 (betacoronavirus), MERS-CoV (betacoronavirus), SARS-CoV (betacoronavirus), y el más reciente SARS-CoV-2. Está ampliamente aceptado que estos CoV causan infecciones del tracto respiratorio y que los pacientes pueden presentar un amplio espectro de manifestaciones clínicas. Se sabe que el 229E, el NL63, el OC43 y el HKU1 causan principalmente infecciones de las vías respiratorias superiores potencialmente mortales que se presentan con síntomas como secreción nasal, dolor de garganta, fiebre y tos15.

También se sabe que los CoV se han manifestado en otras zonas además del tracto respiratorio, incluidos el tracto gastrointestinal y los tejidos oculares18,19. A pesar de ello, no deben ignorarse las manifestaciones de los CoV en otras partes del cuerpo, ya que pueden representar un modo alternativo de transmisión. Por ejemplo, durante el brote de SARS-CoV en 2003, se informó de que un grave brote de SARS-CoV que se produjo en una urbanización de Hong Kong se transmitió probablemente a través del sistema de alcantarillado20. De hecho, ya se ha establecido que el SARS-CoV-2 también puede eliminarse por vía oral-fecal

Desde la perspectiva ocular, ha habido informes que sugieren que los CoV afectan al ojo. En 2004, hacia el final de la crisis del SARS-CoV, se identificó un nuevo coronavirus humano. Este fue el HCoV-NL63. El virus fue aislado primero de un niño de 7 meses antes de ser identificado en siete individuos más. Durante la infección, el niño tuvo síntomas y hallazgos durante el examen físico de bronquiolitis y conjuntivitis23. Junto con la crisis del SARS-CoV que estaba ocurriendo durante ese período de tiempo, desencadenó un mayor interés en comprender el espectro de manifestaciones clínicas asociadas con el nuevo HCoV-NL63. En 2005 se realizó en Francia un estudio retrospectivo que analizó los hisopos nasales de niños con enfermedades respiratorias de 2000 a 2003 para el HCoV-NL63. En ese estudio se comprobó que el 17% (n = 3) de los pacientes con HCoV-NL63 (n = 18) habían desarrollado conjuntivitis24.

De mayor preocupación para los profesionales de la salud es una serie de casos publicados que pusieron de relieve la presencia de ARN del SARS-CoV en las lágrimas. En 2004, se enviaron muestras de lágrimas recogidas de 36 pacientes sospechosos de padecer el SRAS-CoV para una reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR, del inglés Reverse transcription polymerase chain reaction) para el SRAS-CoV. El ARN del SRAS-CoV se identificó en tres de estos pacientes. De los tres, a un paciente se le identificó el ARN en las tres muestras de heces, hisopos respiratorios y lagrimales. A un paciente se le identificó el ARN en las muestras de heces y lágrimas, pero no se envió el hisopo respiratorio. Al último paciente se le identificó el ARN en las muestras de lágrimas sólo cuando las muestras de heces eran negativas y no se envió el hisopo respiratorio. Las conclusiones de este estudio sugirieron que el virus del SARS puede estar presente en las lágrimas y subrayaron la necesidad de adoptar precauciones apropiadas para prevenir la transmisión a través de los tejidos y las secreciones oculares18. Entre las teorías propuestas figuran la de que la conjuntiva es el lugar de inoculación directa del VSRAS-CoV a partir de gotitas infectadas, la migración de la infección de las vías respiratorias superiores a través del conducto nasolagrimal o incluso la infección hematógena de la glándula lagrimal.

Además, los resultados no fueron coherentes en todos los estudios. Otro estudio que evaluó tanto los desgarros como los raspados conjuntivales de 17 pacientes con infección confirmada de SARS-CoV no arrojó ningún resultado positivo de la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR, del inglés Reverse transcription polymerase chain reaction). Los autores atribuyeron los resultados a tres posibilidades. En primer lugar, la RT-PCR, no fue lo suficientemente sensible como para recoger pequeñas cantidades de ARN del SARS-CoV. En segundo lugar, la toma de muestras era un proceso que se realizaba una sola vez, que podía no tener lugar si la excreción del virus en el tejido ocular sólo duraba un corto período de tiempo. Por último, existe también la posibilidad de que el SARS-CoV no existiera en el tejido ocular. Sin embargo, a medida que la epidemia del SARS-CoV se fue extinguiendo, estas preguntas cruciales quedaron sin respuesta 25,26.

También ha habido informes anecdóticos de infección ocular en la reciente epidemia de SARS-CoV-2. El 22 de enero de 2020, Guangfa Wang, un experto nacional en neumonía había desarrollado conjuntivitis durante una inspección en Wuhan, el epicentro del brote. Posteriormente dio positivo en las pruebas del SARS-CoV-2, pero se recuperó de la infección finalmente27.

Esto ha dado lugar a un llamamiento para que se investigue la infección ocular como posible vía alternativa de transmisión del SARS-CoV-228,29. Sin embargo, a partir de análisis genómicos y estructurales se ha informado de que el SARS-CoV-2 tiene una unión de ligandos a los receptores similar al del SARS-CoV, que le permite infectar a las células huéspedes por medio de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ECA2)30. Curiosamente, el sistema renina-angiotensina (SRA), además de su conocido papel endocrino en la regulación de la presión sanguínea, también tiene funciones autocrinas complicadas dentro de tejidos específicos. El ojo humano tiene su propio SRA intraocular, un sistema que ha sido del interés de muchos proyectos centrados en el desarrollo de fármacos antiglaucomatosos. Se ha encontrado IECA2 en el humor acuoso31 . Sin embargo, aún no se ha establecido la expresión de IECA2 en tejidos más anteriores como la conjuntiva o la córnea. Por lo tanto, hay que realizar más investigaciones que exploren la hipótesis de la infección ocular del SARS-CoV-2 a través de los IECA2.

Como la literatura sobre la infección ocular de CoV en humanos es todavía escasa, es valioso estudiar las manifestaciones oculares de CoV en varios animales. También se sugirió que el virus del SARS-CoV-2 puede detectar la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) de una diversidad de especies animales, incluidos los gatos y los primates no humanos30. Por lo tanto, la comprensión de las manifestaciones oculares de las infecciones por CoV en animales puede permitir comprender el espectro de enfermedades oculares que pueden causar los CoV. Este tema se tratará en los segmentos siguientes de este artículo de revisión.

Coronavirus felinos y manifestaciones oculares

El CoV felino (FCoV) es un alfacoronavirus que afecta tanto a los gatos domésticos como a los salvajes. Aproximadamente entre el 20 y el 60% de los gatos domésticos son seropositivos, mientras que en los refugios de animales, las tasas de seropositivos pueden acercarse a casi el 90%32. Los FCoV pueden clasificarse además en dos biotipos que reflejan presentaciones clínicas muy variadas. Estos son el CoV entérico felino (FECV) y el virus de la peritonitis infecciosa felina (FIPV). En la mayoría de estos casos seropositivos, los FCoV existen como FECV. En la mayoría de los casos de FECV, la infección suele ser benigna o estar asociada a síntomas de diarrea33. Ello se debe a que se ha demostrado que el FECV demuestra un tropismo al epitelio apical de las vellosidades intestinales desde el intestino delgado hasta el ciego34. Como tal, la excreción de FECV en las heces de los felinos es responsable de la propagación fecal-oral y del mantenimiento de la infección por FECV en las poblaciones felinas, lo que explica las altas tasas de seropositivos de la infección.

Curiosamente, el 5% de los gatos afectados por el FECV desarrollarán una peritonitis infecciosa felina (PIF)35. Aparte del tropismo hacia las células epiteliales en el intestino, una pequeña proporción del FECV puede afectar también a los monocitos. Se ha sugerido que dentro de los monocitos, la FECV adquiere mutaciones en el genoma que dan lugar a la transformación en FIPV36. La FIPV muestra entonces un tropismo celular alterado, infectando a monocitos y macrófagos de manera más eficiente en comparación con la FECV. Estas células desempeñan un papel fundamental en la manifestación clínica drásticamente diferente de la enfermedad. La enfermedad FIP se caracteriza por una serositis fibrinosa y granulomatosa, un derrame seroso rico en proteínas en las cavidades corporales y lesiones granulomatosas. Se ha sugerido que el mecanismo patógeno subyacente es una vasculitis desencadenada por los monocitos y macrófagos infectados que da lugar a una disfunción de la barrera endotelial y a la extravasación de esas células inmunitarias en el tejido37. Los afectados tenían fiebre, pérdida de apetito y pérdida de peso. La mayoría de los felinos que han sido infectados experimentalmente con FIPV murieron dentro de 4-5 semanas38.

Es probable que la manifestación ocular del PIF se deba a una vasculitis subyacente, que provoca una inflamación de los segmentos oculares variables. En un estudio que observó a los felinos infectados con FIPV y a su descendencia, el 90% de los gatos infectados tenían el antígeno FCoV detectado en la conjuntiva. Los aislamientos virales de los hisopos de la conjuntiva también contenían FCoV vivo, lo que sugiere que los tejidos y las secreciones oculares también eran potencialmente infecciosos. Además, la descendencia inicialmente sana, después de haber permanecido con los padres infectados durante 100 días, desarrolló brotes recurrentes de conjuntivitis39. Aparte de la conjuntivitis, las manifestaciones oculares incluyen la uveítis piogranulomatosa anterior, la coroiditis con desprendimiento de retina y la vasculitis retiniana40.

Coronavirus en ratones e implicaciones oculares

El virus de la hepatitis murina del ratón CoV (MHV) es una colección de cepas que muestran muy diferentes tropismos de órganos. El VHM puede dividirse en dos biotipos principales: el primer biotipo afecta principalmente al tracto gastrointestinal y suele ser responsable de los brotes de VHM en las colonias de roedores domésticos como los del laboratorio. El biotipo incluye cepas como el MHV-D, MHV-Y, MHV-RI, MHV-S/CDC, LIVIM y DVIM41. El otro biotipo contiene cepas que pueden afectar a múltiples órganos, incluidos los sistemas nervioso central, hepático y pulmonar. El VHM se ha utilizado ampliamente para crear modelos de enfermedades humanas como la esclerosis múltiple, la hepatitis viral y la neumonitis42-44.

La razón de la variación del tropismo entre las diferentes cepas del MHV todavía no se entiende bien. Inicialmente se creía ampliamente que todos los HMV utilizaban el mismo receptor celular para la entrada, la molécula de antígeno carcinoembrionario 1 (CEACAM1), lo que sugiere que el tropismo se debe probablemente a acontecimientos posteriores a la entrada del virus45.

De particular importancia en el campo de la oftalmología son las cepas neurotrópicas del VHM. Los dos virus principales que se estudian son la cepa JHM (JHMV) y la cepa A59 (MHV-A59). Este virus fue aislado originalmente de un ratón paralizado y se descubrió que era capaz de producir una amplia desmielinización y encefalomielitis42. El virus es capaz de infectar células gliales, astrocitos, oligodendrocitos y microglia. Con el tiempo, el virus pasó varias veces por los cerebros de ratones, lo que dio lugar a diversos clones con diferentes fenotipos patógenos. El MHV-A59 fue aislado de un ratón leucémico en 1961 y es menos neurovirulento en comparación con el JHMV47.

Como los estudios iniciales del JHMV también mostraron la participación del polo posterior del ojo, los ratones infectados con el JHMV se utilizaron posteriormente para la inoculación intravítrea con el fin de estudiar los mecanismos de la degeneración de la retina inducida por el virus48. En el modelo, la enfermedad es bifásica, caracterizada por la inflamación en la fase inicial y la degeneración de la retina en la fase final. Después de la inoculación, la presencia del virus en la retina y en el epitelio pigmentario de la retina dará lugar a la infiltración de células inmunitarias y a la liberación de mediadores proinflamatorios. Después de la primera semana de infección, se logra la eliminación del virus. Sin embargo, posteriormente se producen autoanticuerpos de la retina y de las células EPR, lo que da lugar a una pérdida progresiva de fotorreceptores y células ganglionares, así como a un adelgazamiento de la neuroretina49.

El MHV-A59, por otro lado, ha sido utilizado para la creación de modelos de neuritis óptica inducida por virus. Esto se debe a la hipótesis cada vez más popular de que la inflamación inducida por el virus es la probable etiología de la esclerosis múltiple. Cuando se inoculó de forma intracraneal en ratones, el MHV-A59 indujo meningitis, encefalitis aguda focal y, lo que es más importante, neuritis óptica. La inflamación del nervio óptico se detectó ya a los 3 días de la inoculación con una incidencia máxima a los 5 días. La pérdida axonal se puso de relieve por la disminución significativa de la tinción axonal en comparación con los nervios ópticos de control 30 días después de la inoculación50.

Conclusión

Dado que los CoV pueden causar infección ocular en diferentes animales, no se puede ignorar la posibilidad de que el SARS-CoV-2 tenga implicaciones oculares. Sin embargo, los ejemplos en animales también ponen de relieve que los CoV son un grupo heterogéneo de virus que pueden causar implicaciones oculares a través de una amplia variedad de mecanismos. Algunos de esos mecanismos son sumamente diferentes de los adoptados por los CoV humanos. No obstante, hay lecciones que se pueden aprender al comprender estas infecciones. En primer lugar, los CoV son capaces de producir un amplio espectro de manifestaciones oculares, desde patologías del segmento anterior como la conjuntivitis y la uveítis anterior hasta patologías que amenazan la visión como la retinosis y la neuritis óptica. En segundo lugar, también puede ser prudente reconocer que los CoV también pueden desarrollar mutaciones in vivo que alteran drásticamente las manifestaciones de la enfermedad.

Dado el carácter anecdótico de las pruebas relativas a la transmisión del SARS-CoV-2 a través del tejido ocular, es preciso realizar más investigaciones para confirmar su capacidad de infectar el tejido ocular y sus mecanismos patógenos. A medida que continúe la actual epidemia, se comprenderá mejor el virus, y es de esperar que se haga más hincapié en la investigación de la relación entre los CoV humanos y el ojo. Esta comprensión no sólo ayudará a orientar las medidas de control de la infección, sino que también puede proporcionar información sobre la viabilidad de utilizar el tejido ocular o incluso las lágrimas como medio de diagnóstico. Mientras tanto, los oftalmólogos y otros trabajadores de la salud deben seguir pecando de precavidos y continuar previniendo la posible transmisión de los CoV a través del tejido ocular.

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Autores: Ivan Seah MBBS & Rupesh Agrawal MD

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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