Cientos de genes vinculados con la ceguera podrían conducir a nuevas terapias.

Las enfermedades hereditarias oculares representan al menos 2 millones de casos de ceguera en todo el mundo. Se han identificado unos pocos cientos de genes que causan enfermedades oculares, pero en muchos casos se desconoce la causa porque no se han identificado todos los genes de las enfermedades oculares.

Como resultado, las pruebas genéticas solo pueden determinar la mutación responsable de la ceguera en solo el 50 a 75 por ciento de los niños ciegos y adultos jóvenes.

Como oculista e investigador, me siento frustrado por la falta de tratamientos para mis pacientes con formas genéticas de ceguera como retinosis pigmentaria, enfermedad de Stargardt y degeneración macular relacionada con la edad. Para abordar este problema, mi laboratorio lanzó un estudio de los genes necesarios para la formación y función normal de los ojos. Descubrimos 347 genes que, si están mutados, causan ceguera en ratones de laboratorio. De estos, 261 nunca habían estado relacionados con la pérdida de visión antes de nuestro estudio, que se publicó recientemente en la revista Communications Biology.

Los ratones knockout ayudan a identificar más genes que producen ceguera

Los investigadores identificaron por primera vez los genes de las enfermedades oculares a fines de la década de los 80 al estudiar a familias en los Estados Unidos con formas hereditarias de retinosis pigmentaria, una enfermedad de las células de la retina llamadas fotorreceptores de tipo bastones en niños y adultos jóvenes, que conduce a la ceguera final. Desde entonces, se han estudiado más y más familias para agregar a la lista de mutaciones que producen ceguera en las personas.

Para descubrir qué genes causan la ceguera, aprovechamos algo llamado tecnología knockout. Los investigadores diseñan un ratón knockout eliminando ambas copias de un solo gen. Esto lo elimina efectivamente del genoma del ratón. Se producen anomalías y proporcionan pistas sobre la función del gen “eliminado”. El genoma del ratón es similar al de los humanos y contiene aproximadamente 22,000-25,000 genes. Hasta ahora, los científicos de todo el mundo han eliminado alrededor de 7.000 genes en ratones, y el proceso de estudio de estos ratones continúa.

La invención de la tecnología de ratones knockout en la década de 1990 llevó a la identificación de genes de enfermedades oculares mediante el estudio de los ojos de ratones con supresiones específicas de genes. El International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC), que consta de más de una docena de centros de biología de ratones en América del Norte, Europa y Asia, tiene como objetivo crear un ratón knockout para cada uno de los genes del genoma murino. El IMPC ha creado y examinado cuidadosamente más de 4,364 ratones knockout.

Al analizar los datos registrados de los exámenes oculares con ratones en todos los centros IMPC en todo el mundo, mis colegas y yo encontramos que 347 de estos ratones knockout, cada uno representando un solo gen eliminado, tenían anomalías oculares determinadas por expertos oftalmológicos cualificados. En ocasiones, las anomalías afectan las estructuras anteriores del ojo, como los párpados, la córnea y el cristalino, y en ocasiones las estructuras posteriores, como la retina y el nervio óptico.

Prueba de genes murinos con enfermedades oculares en humanos

Dado que los genomas humanos y de los ratones son similares, es muy probable que estos genes recientemente identificados, si están mutados, también causen enfermedades oculares. El siguiente paso es estudiar estos genes de ratón recientemente implicados en pacientes humanos ciegos. Específicamente, analizaremos los genomas de pacientes cuyas pruebas genéticas anteriores no pudieron relacionar su enfermedad con uno de los genes de enfermedades oculares conocidos anteriormente.

La adición de cientos de nuevos genes de enfermedades oculares en este estudio IMPC ayudará a los oftalmólogos, como yo, de todo el mundo a proporcionar diagnósticos genéticos más precisos para nuestros pacientes. Para validar estos genes en humanos, planeamos crear un panel con estos nuevos 261 genes que pueden ser explorados en busca de mutaciones.

Además, los propios ratones knockout servirán como modelos de investigación disponibles públicamente para los genes de enfermedades oculares recién descubiertos. Todos estos ratones knockout están disponibles para todos los investigadores y pueden solicitarse al repositorio IMPC para estudios científicos adicionales y descubrimientos terapéuticos. Estos modelos de ratón se pueden utilizar para probar nuevos medicamentos, terapias genéticas y enfoques para células madre.

Los ratones knock-out nos enseñan sobre la genética

Los descubrimientos científicos del IMPC están avanzando rápidamente en nuestra comprensión de los miles de genes y moléculas que subyacen en muchos procesos de enfermedades humanas. En cada sistema de órganos del cuerpo, los investigadores encuentran muchos genes que nunca se han relacionado con enfermedades. Los resultados del proyecto IMPC, incluidos los genes de enfermedades oculares, podrían mejorar la capacidad de diagnóstico e identificar nuevos objetivos para terapias novedosas.

Espero que los oftalmólogos de las principales universidades y centros oftalmológicos hagan referencia a nuestra lista de 261 nuevos genes de enfermedades oculares de ratones con la secuencia genética de sus pacientes humanos en los que no encontraron ninguna mutación que cause la enfermedad.

Esperamos que nuestra lista de genes guíe a nuestros colegas hacia el culpable genético en muchos casos y proporcione tanto un diagnóstico específico como un camino hacia el tratamiento eventual para aquellas familias afectadas por formas hereditarias de ceguera.

Autor: Ala Moshiri, Profesor asociado de oftalmología, Universidad de California, Davis

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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