BEST1: Un Gen, muchas enfermedades
Las distrofias retinianas asociadas con el gen BEST1, conocidas en conjunto como bestrofinopatías, son heterogéneas desde el punto de vista fenotípico.
Aunque la distrofia macular viteliforme de Best (BVMD, por sus siglas en inglés) es la bestrofinopatía más común, las distintas enfermedades clínicas incluidas en la categoría de bestrofinopatía varían en rasgos, incluyendo el modo de herencia y grado de implicación de la retina macular vs periférica.
En este número de JAMA Ophthalmology, Shah et al1 evalúan la diversidad de bestrofinopatías identificadas en la población enferma de un solo centro académico. En una evaluación de 36 pacientes de 25 familias para quienes los resultados de pruebas genéticas habían revelado variantes de las secuencias BEST1 causantes de la enfermedad, los autores han identificado 3 de los fenotipos clínicos diferentes previamente asociados con este gen: BVMD, bestrofinopatía autosómica recesiva (ARB), y distrofia macular viteliforme de aparición en adultos. Su cohorte no incluye individuos con vitreorretinocoroidopatía autosómica dominante o retinosis pigmentaria (RP).
De hecho, los autores volvieron a visitar una familia previamente publicada con diagnóstico de RP2 autosómica recesiva asociada con BEST1 y revisaron el diagnóstico clínico para ARB. La identificación de 2 pacientes con distrofia macular viteliforme de aparición en adultos asociada a BEST1 en esta cohorte es un recordatorio de las múltiples vías, tanto genéticas como presumiblemente multifactoriales, que pueden culminar en este fenotipo clínico3.
Resulta interesante constatar que la mitad de los pacientes del estudio tenían ARB a pesar de la prevalencia estimada de 1:100.000 vs 1:50.000 para la BVMD.
Los rasgos característicos del ARB, reconocido como resultado de variantes de secuencias bialélicas en BEST1 en 20084, incluyen desprendimientos serosos de retina bilaterales por todo el polo posterior, numerosos depósitos viteliformes pequeños, cavidades cistoideas en la tomografía de coherencia óptica y depósitos de apariencia fibrótica que sugieren una neovascularización coroidea previa. El enriquecimiento relativo de ARB en esta cohorte permite varias observaciones. Como queda dicho,5 la función retiniana en general evaluada mediante retinograma de campo completo puede variar de normal a significativamente defectuoso en ARB incluso entre individuos con el mismo genotipo. Shah et al1 también han descrito una nueva observación de una apariencia de metal batido hacia la retina periférica en la mayoría de los pacientes sometidos a fotografía de fondo de campo amplio. La relevancia clínica de este hallazgo aún no está clara, y su presencia no ha sido consistentemente asociada con hallazgos electrorretinográficos.
La cohorte de ARB de los autores también es interesante por cuanto demuestra lo que parecen ser hallazgos menos típicos de esta enfermedad, incluyendo atrofia retiniana periférica en un paciente con diagnóstico previo de RP así como atrofia macular extensiva en un sujeto distinto. Para los pacientes como este último, las pruebas genéticas pueden jugar un papel más que confirmatorio en ausencia de la típica constelación de rasgos típicos. El papel de las pruebas genéticas para alcanzar un diagnóstico ajustado también ha sido recientemente destacado en una cohorte de pacientes con vitreorretinocoroidopatía autosómica dominante en quienes los rasgos fenotípicos atípicos habían llevado a diagnósticos iniciales de distrofia de conos-bastones y RP6.
Aún quedan cuestiones fundamentales por abordar con relación a la patofisiología de las bestrofinopatías, por más que el conocimiento del espectro clínico de la enfermedad está refinado. Como señalan los autores, quedan cuestiones relativas a las variantes de secuencia sin sentido reportadas en la literatura asociadas a la BVMD y a ARB. La importancia de entender los mecanismos de la enfermedad es cada vez más relevante según continúan los esfuerzos por desarrollar terapias. La bestrofinopatía autosómica recesiva constituye una candidata atractiva para la terapia génica augmentativa basada en el éxito del tratamiento en un modelo canino que se da de forma natural7.
La reciente descripción de distintos mecanismos intracelulares para el reconocimiento y degradación de las variantes de secuencia sin sentido espacialmente entremezcladas que pueden llevar a la pérdida de función en ARB frente a un efecto negativo dominante visto en la BVMD también puede aportar un objetivo para la intervención terapéutica8.
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Autoría y filiación: Servicio de Enfermedades Hereditarias de la Retina, Massachusetts Eye and Ear Infirmary, Harvard Department of Ophthalmology, Boston (Huckfeldt); Servicio de Retina, Massachusetts Eye and Ear Infirmary, Harvard Department of Ophthalmology, Boston (Huckfeldt, Sobrin).
Contacto con los autores: Rachel Huckfeldt, MD, PhD, Massachusetts Eye and Ear Infirmary, 243 Charles St, Boston, MA02114 (rachel_huckfedlt@meei.harvard.edu).
Publicado Online:2 de abril de 2020. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2020.0683
Declaración de Conflicto de Intereses: La Dra Sobrin ha comunicado ayudas personales de Novartis y Clearside aparte del trabajo presentado. No se ha informado de otras declaraciones.
Autores: Rachel Huckfeldt, MD, PhD; Lucia Sobrin, MD, MPH
Imagen: Bestrophin-1. Estructura secundaria del ensamblaje biológico 1 vista a través de la orientación del eje frontal C5.
REFERENCIAS:
1.Shah M, Broadgate S, Shanks M, et al. Association of clinical and genetic heterogeneity with BEST1 sequence variations. JAMAOphthalmol. Publicado online el 2 de abril de 2020. doi: 10.1001 / jamaophthalmol. 2020.0666
2. Davidson AE, Millar ID, Urquhart JE, et al. Missense mutations in a retinal pigment epithelium protein, bestrophin-1, cause retinitis pigmentosa. Am J Hum Genet. 2009;85(5):581-592. doi:10.1016/ j.ajhg.2009.09.015
3. Chowers I, Tiosano L, Audo I, Grunin M, Boon CJF. Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: a fresh perspective. Prog Retin Eye Res. 2015;47:64-85. doi:10.1016/j.preteyeres.2015.02.001
4. Burgess R, Millar ID, Leroy BP, et al. Biallelic mutation of BEST1 causes a distinct retinopathy in humans. Am J Hum Genet. 2008;82(1):19-31. doi:10.1016/j.ajhg.2007.08.004
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6. Boulanger-Scemama E, Sahel J-A, Mohand-Said S, et al. Autosomal dominant vitreochoroidopathy: when molecular genetic testing helps clinical diagnosis. Retina. 2019;39(5):867-878. doi:10.1097/ IAE.0000000000002041
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8. MilenkovicA,MilenkovicVM,WetzelCH,WeberBHF. BEST1protein stabilityanddegradationpathwaysdiffer between autosomal dominant Best disease and autosomal recessive bestrophinopathy accounting for the distinct retinal phenotypes.Hum Mol Genet. 2018; 27(9):1630-1641. doi:10.1093/hmg/ddy070
Traducción: Luis Palacios Fabián @lpalfab
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