Aceite de silicona tras inyecciones intravitreas. Actualización y alternativas ante una nueva alerta.

ACEITE DE SILICONA

TRAS INYECCIONES
INTRAVÍTREAS

ACTUALIZACIÓN Y ALTERNATIVAS
ANTE UNA NUEVA ALERTA

JOSÉ LUIS OLEA VALLEJO1
Y BELÉN TORRES LEDESMA2

1 SECCIÓN VÍTREO-RETINA. HOSPITAL UNIVERSITARIO SON LLATZER.
PALMA DE MALLORCA. ISLAS BALEARES.
2 HOSPITAL PERPETUO SOCORRO DE BADAJOZ.

https://clubespanoldelamacula.es/aceite-de-silicona-tras-inyecciones-intravitreas/

El pasado mes de diciembre, la compañía de productos sanitarios Becton Dickinson (BD) emitió un aviso de seguridad urgente, a través del cual comunicaba que no validaba sus jeringas y agujas para el uso intraocular (Tabla 1). Esta acción correctiva vino motivada por la detección de «cuerpos flotantes» en la cavidad vítrea de ojos tratados con inyecciones intravítreas (IVT) realizadas con dicho material. BD atribuía este efecto adverso al aceite de silicona aplicado en sus agujas, y en el interior de los cilindros de sus jeringas para favorecer la lubricación y la correcta movilidad del émbolo. La nota también alertaba sobre el riesgo potencial de endoftalmitis relacionado con su uso.

 

Tabla 1.
Productos implicados en la alerta 2021-021, ref PS/MJF/64285, de la agencia española de medicamentos y productos sanitarios

REFERENCIA
309628 Cono Luer-LokTM para jeringas de 1 ml de BD
303172 Luer PlastipakTM de 1 ml de BD
305211 Aguja roma de llenado con filtro 18G x 1 1/2 (1,2 mm x 40 mm) (5 μm) de BD
302809 MicrolanceTM 3 30G x 1⁄2″ 0,3 mm x 13 mm de BD
304000  MicrolanceTM 3 30G x 1⁄2″ 0,3 mm x 13 mm de BD

 

jeringuilla intravitrea

Tras ello, en enero de 2021, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) del Ministerio de Sanidad, haciéndose eco del aviso de seguridad comunicado por BD, publicaba su alerta 2021-021 sobre las jeringas y agujas de esta compañía. En respuesta a esta nueva alerta, la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) emitía, en febrero de este mismo año, una nota informativa en la que alertaba del problema y ofrecía diferentes alternativas. El documento recomienda jeringas que contienen aceite de silicona o que tienen una menor concentración del mismo, aunque reconoce que todavía no disponemos de una jeringa comercializada en la Unión Europea que cumpla con todas las características que la SEFH considera necesarias en una jeringa ideal para uso intraocular.

Desde entonces, esta cuestión se ha colado entre las principales preocupaciones de los retinólogos españoles, ya que, a diario, miles de pacientes reciben terapia intravítrea en toda España, siendo las IVT la principal herramienta existente para el tratamiento de la DMAE exudativa en el momento actual, además del tratamiento de otras patologías retinianas tales como: edema macular diabético, obstrucciones venosas retinianas, neovascularización miópica y retinopatía diabética proliferativa.

Sin embargo, este problema no es nuevo, ni exclusivo de nuestra especialidad. En 1985, la revista The Lancet publicaba un artículo de Chantelau et al1, alertando de la contaminación con aceite de silicona de la insulina utilizada en pacientes diabéticos asociada al uso de jeringas desechables de la casa BD. El autor sugiere que la insulina podría ver alterados sus efectos biológicos al contaminarse con aceite de silicona. Posteriormente, la misma revista publicaba en 2003 otro artículo2 en el que parece que el aceite de silicona existente en las jeringas con émbolos de goma, inactivaba el surfactante empleado en el tratamiento del síndrome de distress respiratorio en neonatos, desaconsejando su uso, especialmente con fármacos que presenten componentes lipídicos.

Burbujas de aceite de silicona

Figura 1. Burbujas de aceite de silicona intravítreas en pacientes
tratados con inyecciones intravítreas. Suelen ser múltiples y de diferentes
tamaños. Pueden ser sintomáticas.

En 2006, Freund et al publica los primeros casos de la presencia de un compuesto flotante en cavidad vítrea de pacientes tratados con inyecciones intravítreas (IVT) de Pegaptanib
(Macugen®)3, apuntando con acierto a la causa: el aceite de silicona que recubría las jeringuillas y émbolos empleados, contaminando el fármaco. Desde entonces, la literatura recoge multitud de casos relacionados con diferentes tipos IVT4 (acetónido de triamcinolona, pegaptanib, bevacizumab, ranibizumab y aflibercept) que presentaron este mismo efecto adverso. Diez años mas tarde, en 2016, la FDA (Food and Drug Administration) publicaba la primera alerta sanitaria sobre este problema en ojos tratados con IVT, y en el año 2018, la AEMPS emitía una nueva alerta en relación al implante de dexametasona (Ozurdex®): una inspección de rutina había detectado gotas de silicona en cavidad vítrea procedentes de la aguja del dispositivo.
La presencia de gotas del aceite de silicona en el vítreo puede provocar diversas complicaciones o efectos adversos5 entre los que destacan: miodesopsias –que en algunos casos son tolerables, pero en otros requerirán vitrectomía–; emulsificación de la silicona e inflamación del segmento posterior; interacción con lentes intraoculares de silicona; e incluso, si estas gotas pasan a la cámara anterior, podrían provocar descompensación corneal, aumento de la presión intraocular y fracaso de la cirugía filtrante de glaucoma.

Estos son los motivos para que revisemos el estado actual del tema y sus posibles soluciones.


1 COMPONENTES EN UNA
INYECCIÓN INTRAVÍTREA

Una jeringa desechable de pequeño tamaño consta de tres componentes: la jeringa propiamente dicha o cuerpo, el émbolo y en la punta del émbolo, la mayoría lleva una pieza de goma que se llama pistón, y que contribuye al sellado posterior del espacio de la jeringa. Casi todas están siliconadas en su interior con dimeticona, que es polymetilsiloxano o metilsiloxano, aunque se pueden encontrar lubricantes con otros nombres, pero llevan silicona en su composición.

El lubricante se necesita para permitir un deslizamiento suave, uniforme y preciso a la hora de administrar los fármacos, habitualmente se incorpora en el proceso de fabricación, en el interior del cuerpo en forma de spray (spray-on). El pistón también se suele siliconar ya que permite un sellado de la parte posterior y evita la contaminación con aire y pérdida del contenido durante la administración. Puede recoger hasta un 24% del contenido total de silicona6.

La maniobra inicial en una jeringa vacía antes de su uso, que consiste en tirar y empujar el émbolo para que se deslice mejor, libera silicona de la pared por arrastre del pistón sobre las paredes del cuerpo de la jeringa vertiéndola al espacio útil de la misma.

 

 

jeringuillas para intravitreas

Existen jeringas con aguja incorporada, que tienen la ventaja de reducir el espacio muerto y aprovechar mejor el fármaco, sin embargo a la hora de la carga se realiza la maniobra anteriormente descrita, y concentran en un espacio pequeño gran parte del contenido de lubricante de silicona de la jeringa; en el caso de oftalmología con los antiVEGF en 0,05 ml, que unido a que no se cargan con fármaco extra para purgado por el alto costo del mismo (el purgado es una maniobra que reduce la silicona), hace que estas jeringas sean grandes contaminantes de silicona en vítreo, este es el caso del modelo BD SafetyGlide que ha sido muy utilizada en oftalmología.

Por último, existen en el mercado jeringas libres de silicona, como los modelos Norm-Jet® de HSW y el Injekt-F9 de Braun, que cambian el pistón de goma por una prolongación del émbolo que se ajusta al espacio interior donde se inserta la aguja para disminuir el espacio muerto.

Existe otro modelo sin silicona, fabricada de ICOP un polímero, la Plajex® de Tarumo, con aguja incorporada y esterilizada con autoclave, en teoría ideal para la administración de biológicos, a la que no hemos tenido acceso.

Los demás componentes en el escenario de las inyecciones intravítreas, son la aguja de carga de 18g con filtro incorporado de 5μ (BD Needle Blunt Filter 189 x 1 %), incluida en la alerta ya mencionada, y que, como todas las agujas, está siliconada por fuera, pero probablemente la mayoría de la silicona se queda en el tapón de goma, y si pasara alguna, aquellas burbujas mayores de 5μ se quedarían en el filtro

Por último, las agujas de administración: los modelos con aguja incorporada están lubricados por fuera. Las agujas comercializadas también tienen aceite. Por ejemplo, la TSK invisible, que es un 14% más fina que la de 33, va lubricada con silicona. Reseñar también que el modelo de BD de 30g, que aparece en la alerta, fue estudiado por Melo et al, y contiene unos 20-30 μgr de aceite de silicona, es la única cuantificación que tenemos a este respecto7.


2. UTILIZACIÓN PRÁCTICA
DE LAS INYECCIONES
INTRAVÍTREAS

En distintos hospitales y situaciones se administran las inyecciones intravítreas con diferentes técnicas.

Probablemente la más frecuente, es la administración en split de bevacizumab, aflibercept o ranibizumab. La preparación consiste en sacar con una jeringa de 1 ml (en España es muy común el modelo BD Plastipak o el Omnifix -F) del envase, a través de una aguja de carga con filtro (la más utilizada es la de BD Needle Blunt 18g con filtro 5μ). Una vez llena se coloca hacia arriba y se introduce la aguja de una jeringa con aguja incorporada (por ejemplo, la BD SafetyGlide®), que previamente y para facilitar recoger con precisión la cantidad de 0,05ml, se ha suavizado moviendo el émbolo de arriba abajo. En todo el proceso hay aceite de silicona.

Tras obtener la jeringa precargada, hay que almacenarla, evitando que se libere silicona de la pared y pistón, y no se produzcan agregados proteicos que pueden producir infamación y disminuir la eficacia del producto. Una norma general tras la reconstitución de un biológico en jeringa, es que su efectividad dura una semana, pero con el bevacizumab se ha ido más allá y se han hecho toda clase de estudios, permitiendo un tiempo de validez de un mes.

Se debería evitar el shock mecánico que aumenta en 4,5 veces la liberación de silicona, los cambios de temperatura, especialmente congelación y descongelación involuntarias durante el transporte, que pueden aumentar entre 5 y 7,5 veces el contenido de silicona, o la exposición a la luz que lo hace 2,5 veces.

En el Hospital Son Espases de Palma de Mallorca, desde noviembre de 2016 se introdujo la carga con jeringa Omnifix -F y la administración con jeringa Norm-Jef y aguja TSK Steriject y posteriormente la “invisible”, y no se volvió a tener ningún paciente sintomático.

En algunos hospitales se usa el envase clásico, sin split; hasta hace unas semanas no disponíamos del aflibercept en JPC y para su uso, debíamos cargar con la aguja de carga ya mencionada en una jeringa, a ser posible sin silicona, aunque se han utilizado frecuentemente la Omnifit-F de Braun y la BD Plastipak®.

También son los modelos que se han utilizado para la administración de otros fármacos intravítreos, como antibióticos, dexametasona, etc. Lo que ocurre es que suele
limitarse a una o unas pocas inyecciones y la silicona no se acumula.

Por último, Melo analizó siete jeringas de plástico con silicona, utilizadas habitualmente en oftalmología, y la BD Tuberculina y la de la marca Exel son las que menos silicona liberaban, en las mismas condiciones experimentales8.

Unos autores nórdicos han publicado en 2019 una modificación del split para inyecciones intravítreas y reducir la contaminación con silicona: utilizan la cánula BD Blunt Fill
Needle de 18g con filtro, la jeringa Injekt-F® de Braun, la aguja TSK de 33g, y analizan en el laboratorio sus resultados9. Probablemente sea la mejor opción disponible en el
mercado actual, en espera que la industria fabrique jeringas y agujas específicas para uso intraocular.


 

3. JERINGAS
PRECARGADAS

La necesidad de la administración de múltiples dosis de los anti VEGF para el manejo de DMAE neovascular, edema macular diabético o secundario a trombosis de ramas venosas retinianas, han posibilitado la aparición de las JPC, que consisten en una jeringa que contiene en su interior el producto y permite su almacenamiento hasta su uso.
Es sin duda, el sistema más perfecto y seguro que tenemos hoy en oftalmología para administrar las IIV. En el año 2004 la FDA aprobó el Pegaptanib para su uso en DMAE neovascular, Eyetech/Pfizer lanzó al mercado el producto en una JPC conteniendo 0,9 ml de este áptamero (nucleótido sintético pegilado), convirtiéndose en el primer
dispositivo que utilizamos10.

Sin embargo, su baja eficacia al inhibir selectivamente la isoforma 165 del VGFA, la publicación en 2005 de los excelentes resultados del uso intraocular del bevacizumab
(inhibe todas las isoformas de VGFA) con la generalización de su uso “off label”, y la aprobación y comercialización en 2006 del ranibizumab (Genentech/Novartis) hicieron que el producto desapareciera en pocos años. Como se mencionó en la introducción, en 2006 se publicaron los primeros casos de microburbujas de aceite de silicona en vítreo, con la utilización de esta JPC3.

Hoy en día disponemos de JPC para ranibizumad y aflibercept, aprobadas por la FDA en 2016 y 2020 respectivamente, su uso en clínica confirma que son el mejor dispositivo para las IVT.

Las JPC tienen múltiples ventajas sobre el envase clásico (ahorran un 30% en tiempo de preparación) o las jeringas preparadas en farmacia. Cumplen la doble función de almacenamiento y jeringa lista para su uso. Se fabrican en cristal, a pesar de los inconvenientes de su mayor peso y fragilidad, porque permiten mejorar la estabilidad del producto (durante 3 años), evitando la aparición de agregados y degradación de las proteínas. Están selladas herméticamente por un tapón en la punta, donde poseen un mecanismo “luer-lock” que permite adaptar cualquier aguja de forma estable y por el otro extremo, dentro del cuerpo de la jeringa, un tapón de goma que cumple su función de mantener estanco el contenido frente a aire y líquidos.

Las JPC están siliconadas con un sistema especial que se denomina “baked-on”, (aunque se ha traducido por cocido realmente es horneado) que consiste en siliconar el cuerpo de la jeringa y someterlo durante unos minutos a temperaturas entre 100 y 350º con el fin de fijarla a la pared11 lo que permite la lubricación reduciendo casi a la mitad el riesgo de liberación de la silicona12.

Este no es un proceso exclusivo de estas jeringas y se usa en esta industria hace tiempo, Becton Dickinson tiene un sistema denominado XSi™ que permite reducir aún más la liberación de silicona12, pero no se ha utilizado en oftalmología.

Como hemos visto en el apartado anterior, todas las agujas disponibles en el mercado y que son útiles para la administración intravítrea están lubricadas externamente con silicona7.

Probablemente, cuanto más fino sea el calibre de la aguja, será menor la cantidad de silicona, pues la superficie es también menor. En un estudio experimental en monos Huete et al, demostró que puede verse silicona intraescleral tras la administración de IVT13, sin embargo, la cantidad aportada por la aguja debe ser mínima, ya que probablemente se queda retenida en la superficie (en el trayecto en conjuntiva o esclera). La existencia de una cantidad pequeña y aunque más fija a la pared de la jeringa que las de plástico, hace que tengamos que aplicar algunas maniobras para disminuir su inyección en el vítreo.

Evitar la exposición a la luz de la jeringa, el shock mecánico durante el transporte y los cambios de temperatura, son fáciles en un sistema de gestión de farmacia hospitalaria normal, a diferencia de lo que ocurre con las jeringas preparadas y cargadas en farmacias que luego se distribuyen a través de transporte convencional, donde la conservación de la cadena de frío y la manipulación, está sujeta a poco o ningún control.

Melo et al, en un interesante trabajo sobre la liberación de gotitas de silicona que aportan las diferentes maniobras, como el purgado o la agitación, utilizando los modelos más utilizados para las IIV, aclara este punto.

El purgado es una maniobra que reduce la introducción de silicona en vítreo, ya que el contenido existente dentro de la jeringa se expulsa o se queda en las paredes del cuerpo o/y cono de la aguja, en el denominado “espacio muerto”8.

Las JPC tienen 0,09 ml y se deben purgar hasta que se queden en los 0,05 ml que han de administrarse, existiendo espacio muerto en la propia jeringa suficiente para cumplir esta función. Como se dijo previamente, las jeringas con aguja incorporada que se utilizan son grandes generadores de silicona intravítrea, porque no tienen espacio muerto y no se pueden purgar.

La otra maniobra importante es evitar la agitación. Es conocido que la agitación exagerada durante el transporte puede facilitar la liberación de las paredes; pero hay otro
momento de agitación que es justo antes de la inyección para purgar el aire contenido en jeringas. Melo et al, estudian la agitación en jeringas comerciales siliconadas con el método “spray-on”, y es veinte veces más probable? encontrar silicona en el líquido expulsado cuando se efectúa el purgado con los típicos golpes fuertes y repetidos con el dedo índice en la jeringa con la aguja hacia arriba (flicking).

Por tanto, el purgado del aire contenido en la aguja debe ser una maniobra suave, con la jeringa en posición vertical, con la aguja hacia arriba. Debe esperarse a que suban las pequeñas burbujas o si queda alguna, mover suavemente hasta que se unan en una sola superior y después efectuar su purgado, junto con el líquido sobrante hasta enrasar la
marca según las instrucciones proporcionadas por el laboratorio. Estas JPC son la mejor opción disponible en estos momentos para la administración de fármacos intravítreos. Disminuyen el riesgo de endoftalmitis infecciosa frente a las jeringas splitadas, y permiten elegir la mejor aguja comercializada en ese momento.

El hecho de no tener que ser “preparadas” en farmacia y con una caducidad de siete días, tiempo general que mantienen la estabilidad los biológicos cargados en jeringas, hace que podamos disponer de ellas de forma inmediata en las situaciones de nuevos casos, bilateralizaciones, recidivas o cambios de fármaco (switch). Además, disminuyen la inyección de silicona o la aparición de agregados proteicos o productos insolubles, que aparecen en los anti VEGF almacenados en jeringas de plástico, ambos productos por sí mismos y su interacción serían los responsables de la aparición de vitrítis asépticas o glaucoma.

Bakri et al describe en 2008 la primera serie con aumento de la incidencia de hipertensión ocular a largo plazo en los pacientes y en los ojos con anti VEGF crónico14. Después han aparecido múltiples publicaciones que corroboraron sus resultados; puede encontrarse un aumento de la PIO por encima de 22 mmHg o más de 5 mmHg de aumento desde la presión inicial hasta en un 8,3 % de los casos, y relacionado con el número de inyecciones15. Aunque los mecanismos no son bien conocidos, el efecto tóxico de la silicona o de los agregados proteicos pueden jugar un papel en su producción, también las JPC podrían disminuir esta complicación.

Las endoftalmitis y vitritis asépticas son complicaciones conocidas en la administración de los anti VEGF, su incidencia varía: un 0,10% con bevacizumab, un 0,02% con ranibizumab y un 0,16% con aflibercept. Tampoco en estos casos la patogenia es conocida, pero otra vez la silicona, los agregados proteicos, otros tóxicos que se producen cuando se conservan en las jeringas de plástico, o el propio antiVEGF pueden desencadenarlas. En Brasil, en un brote de seis casos en 2016, se pudo relacionar la inflamación con la administración del aflibercept en jeringas de la marca Saldanha Rodrigues, que contienen una gran cantidad de silicona y la agitación enérgica que efectuaba un médico16, por tanto, podría asumirse
que tenían un mayor contenido de silicona y agregados. Una vez más las características de la JPC podría disminuir este riesgo.

Aunque las JPC podrían optimizarse aún más y sobre todo eliminando la liberación de silicona, hoy son la mejor opción disponible, por encima, no ya del split sino de la administración con el vial clásico. Confiamos que en el mercado de las agujas se comercialicen algunas específicas para uso intraocular, del menor calibre posible y sin silicona.


REFERENCIAS

1. Chantelau EA, Berger M. Pollution of Insulin with Sili-
cone Oil, a Hazard of Disposible Plastic Syringes. Lancet.
1985;325(8443):1459.

2. Herting E, Stichtenoth G, Robertson B. Syringes with rub-
ber-coated plungers and inactivation of surfactant. Lancet.
2003;361(9354):311-3.

3. Freund K, Laud K, Eandi C, Spaide R. Silicone Oil Droplets Fo-
llowing lintravitreal Injection. Retina. 2006;26(6):701-3.

4. Scott |, Oden N, VanVeldhuisen P, Ip M, Blodi B, Antoszyk A.
SCORE Study Report 7: Incidence of Intravitreal Silicone Oil
Droplets Associated With Staked-on vs Luer Cone Syringe De-
sign. Am J Ophthalmol. 2009;148(5):725-732.e7.

5. Schargus M, Frings A. Issues with intravitreal administration
of anti-vegf drugs. Clin Ophthalmol. 2020;14:897—904,

6. Miller JR, Helprin JJ, Finlayson JS. Silicone lubricant flushed
from disposable syringes: Determination by atomic absorption
spectrophotometry. J Pharm Sci. 1969;58(4):455-6.

7. Melo GB, Emerson GG, Lima Filho AAS, Ota S, Maia M. Needles
as a source of silicone oil during intravitreal injection. Eye.
2019;33(6):1025—7.

8. Melo GB, Emerson GG, Dias CS, Morais FB, Lima Filho ADS,
Ota S, et al. Release of silicone oil and the off-label use of syrin-
ges in ophthalmology. Br J Ophthalmol . 2020;104(2):291-6.

9. Lode HE, Gjealberg TT, Foss S, Sivertsen MS, Brustugun J,
Andersson Y, etal. A new method for pharmaceutical com-
pounding and storage of anti-VEGF biologics for intravitreal
use in silicone oil-free prefilled plastic syringes. Sci Rep.
2019/9(1):18021-31.

10. Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET, Feinsod M, Gu-
yer DR. Pegaptanib for Neovascular Age-Related Macular Dege-
neration. N Engl J Med. 2004;351(27):2805-16.

11. Funke S, Matilainen J, Nalenz H, Bechtold-Peters K, Mahler
HC, Vetter F, etal. Optimization of the bake-on siliconization
of cartridges. Part Il: Investigations into burn-in time and tem-
perature. Eur J Pharm Biopharm [Internet]. 2016;105:209-22,
Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejpb.2016.05.015

12. Herget C. An innovative solution to address silicone-related
concerns. ONdrugDelivery. 2016;2016(64):20-3.

13. Huet F, Miller J, Miller PE, Hayden C, Glick JJ, Bentley A, et
al. Observation of Silicone Oil Within the Vitreous and Sclera Following
Intravitreal Administration of Biotherapeutics
Using Insulin Syringes in Cynomolgus Monkeys. Toxicol Pathol.
2020;1-8.

14. Bakri S, McCannel C, Edwards A, Moshfeghi D. Persisent
ocular hypertension following intravitreal ranibizumab. Graefes
Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008;246(7):955-8.

15. Zhou Y, Zhou M, Xia S, Jing Q, Gao L. Sustained Elevation
of Intraocular Pressure Associated with Intravitreal Administra-
tion of Anti-vascular Endothelial Growth Factor: A

 

Web Relacionada