Danicopan (ALXN2040) posible tratamiento oral para la DMAE seca (Atrofia Geográfica)
La administración oral del inhibidor del factor D del complemento Danicopan (ALXN2040) en estudios preclínicos demuestra concentraciones elevadas y sostenidas del fármaco en los tejidos oculares posteriores para el tratamiento potencial de la atrofia geográfica.
Objetivo: Danicopan es una pequeña molécula inhibidora del factor D, una enzima esencial de la vía alternativa del complemento que, cuando está desregulada, está implicada en la patogénesis de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Se ha explorado, en modelos animales, la administración de PO danicopan en el segmento posterior del ojo para el tratamiento potencial de la atrofia geográfica (AG), una forma avanzada de DMAE.
Métodos: Se estudió la distribución tisular de la radiactividad relacionada con el fármaco tras la administración PO de [14C]danicopan 20 mg/kg a ratas Long-Evans (LE) y Wistar Han (WH) pigmentadas. Se determinó la unión del danicopan a la melanina natural y sintética in vitro. Se estudió la distribución tisular ocular en conejos pigmentados Dutch-Belted (DB) y albinos New Zealand White (NZW) tras la administración de danicopan por vía oral a razón de 15 y 50 mg/kg BID durante un máximo de 15 días.
Resultados: Tras la administración por vía oral a ratas, la radiactividad derivada del [14C]danicopan se absorbió rápidamente y se distribuyó ampliamente por los tejidos. La radiactividad estuvo presente de 1 a 8 horas y se volvió no cuantificable 24 horas después de la dosis en la mayoría de los tejidos. En las ratas LE, pero no en las WH, la radiactividad siguió siendo cuantificable en la úvea 672h después de la dosis (t1/2=576h), lo que sugiere que el danicopan se une a la melanina, lo que se confirmó in vitro (KD medio=8,6µM). También se observó la distribución a los tejidos oculares tras la administración por vía oral de danicopan a conejos: Las relaciones Cmáx retina:plasma fueron de 0,5-1 en DB y NZW, lo que demuestra que el danicopan atraviesa la barrera hemato-retiniana (BRB); las relaciones AUC coroides/RPE:plasma fueron de 24 y 0. 7, respectivamente, en la DB y la NZW tras una dosis única (15 mg/kg), lo que corrobora la unión de danicopan a la melanina; y el AUC se multiplicó por 7 y 13 en la coroides/el EPR y la retina, respectivamente, tras una dosis de 15 días (15 mg/kg BID) frente a una dosis única (15 mg/kg) en la DB, lo que sugiere que el danicopan unido a la melanina en la coroides/el EPR puede servir de depósito del fármaco para mantener altas concentraciones de danicopan en la retina. Danicopan fue bien tolerado y no produjo toxicidad ni anomalías oftálmicas.
Conclusiones : El danicopan PO atraviesa la barrera hemato-retiniana (BRB) y se une a la melanina, dando lugar a una exposición elevada y sostenida del fármaco en el tejido ocular posterior. Estos resultados apoyan la investigación clínica de danicopan para el tratamiento oral de la atrofia geográfica.
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Danicopan (ALXN2040) posible tratamiento oral para la DMAE seca (Atrofia Geográfica)
Traducción: Asociación Mácula Retina
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