Modelo de enfermedad con organoides de retina KCNV2 para el desarrollo de la terapia génica con AAV KCNV2 en Distrofia de conos y bastones

MeiraGTx ha anunciado la presentación de tres posters en el Congreso Anual de la Sociedad Europea de Terapia Génica y Celular (ESGCT) 2021. Se presentan dos programas preclínicos que abordan las enfermedades hereditarias de la retina (IRD) causadas por mutaciones en KCNV2 y GUCY2D con datos que apoyan el desarrollo de estos vectores virales como terapias génicas.

La evaluación de las posibles terapias de sustitución AAV de genes para las mutaciones KCNV2 demuestra que la terapia génica mediada por AAV-KCNV2 es un enfoque prometedor para el tratamiento de pacientes con distrofia de conos debido a mutaciones de KCNV2. Se utilizó la edición génica CRISPR/Cas9 para generar organoides de retina humanos KCNV2 Knockout (KCNV2 KO) y de control isogénico. Los organoides de retina KCNV2 KO se utilizaron para examinar ocho vectores AAV que contenían casetes de expresión que codificaban versiones WT o optimizadas en cuanto a codones de hKCNV2, dirigidas por promotores constitutivos (CAG) o específicos de la rodopsina quinasa (RK) de los fotorreceptores. Se evaluó la capacidad de los vectores AAV5 y AAV7m8 para restaurar la expresión del ARN de hKCNV2 y la localización de Kv8.2 en el segmento interno de las células fotorreceptoras de los conos y los bastones tras la transducción.

Todos los vectores probados entregaron con éxito el gen hKCNV2 a los fotorreceptores en los organoides de la retina tras la transducción, restaurando la expresión de la proteína en la localización subcelular correcta, así como las interacciones nativas proteína-proteína. Los análisis transcriptómicos (ARN unicelular) indicaron la corrección de la enfermedad a un nivel transcripcional profundo, y que la suplementación del gen KCNV2 mediada por AAV tiene el potencial de beneficiar a los pacientes con distrofias de conos debidas a mutaciones de KCNV2.

Desarrollo de terapia génica para gen KCNV2

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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