Nuevos enfoques para tratar enfermedades hereditarias de la retina

RESUMEN

  1. La terapia con células madre pretende restaurar la visión en pacientes con enfermedades hereditarias de la retina mediante la liberación de factores neurotróficos y/o la reparación, regeneración o sustitución celular.
  2. La optogenética utiliza canales sensibles a la luz para que los circuitos retinianos que aún existen puedan responder a estímulos luminosos.
  3. La prótesis retiniana consiste en un dispositivo implantable que convierte la luz en señales eléctricas que se transmiten a los circuitos remanentes de la retina.

En los últimos años se han producido avances significativos en el conocimiento de la patogénesis de las enfermedades hereditarias de la retina (EHR). Se han identificado variantes en más de 300 genes; sin embargo, el diagnóstico molecular sigue siendo desconocido en aproximadamente entre el 30% y el 50% de los pacientes con una EHR.1-3 Como tal, el desarrollo de propuestas terapéuticas que sean de diagnóstico genético es esencial para proporcionar opciones de tratamiento para todos los pacientes con una EHR, no sólo para aquellos con variantes específicas. A continuación, presentamos una visión general de algunos métodos de diagnóstico de variantes genéticas, entre los que se incluyen terapias farmacológicas, optogenética, terapia con células madre y prótesis de retina.

Las enfermedades hereditarias de la retina, como la distrofia de conos y bastones o la retinosis pigmentaria, son patologías que afectan la visión debido a mutaciones genéticas. Estas enfermedades son complejas y, aunque los tratamientos actuales ofrecen algunas soluciones, la investigación en curso está abriendo nuevas puertas a terapias innovadoras que podrían mejorar significativamente la calidad de vida de los pacientes.

Terapias Farmacologicas

Los tratamientos que ralentizan la progresión de la enfermedad y promueven la supervivencia celular son especialmente atractivos porque no dependen de la variante génica. Aunque prometedora para otras enfermedades de la retina, la tecnología de células encapsuladas que liberan factor neurotrófico ciliar no produjo mejoras a largo plazo en los resultados funcionales de los pacientes con EHR.4 Se están investigando otros factores neurotróficos, como el factor derivado del epitelio pigmentario y el factor de viabilidad de conos derivado de bastones.5 También ha habido interés en atacar las vías que promueven la disfunción celular. Esto incluye la N-acetilcisteína, que reduce el estrés oxidativo y puede mejorar la función de los conos fotorreceptores; un agente terapéutico se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase 3 (NCT05537220).6

 

Avances en Terapias Genéticas

Una de las áreas más prometedoras es la terapia génica. Esta estrategia busca corregir o reemplazar los genes defectuosos que causan las enfermedades retinianas. Se están desarrollando enfoques como la edición genética con CRISPR para reparar mutaciones específicas en el ADN. Estos avances podrían, en el futuro cercano, ofrecer tratamientos personalizados basados en las necesidades genéticas individuales de cada paciente.

Terapias con Células Madre

La terapia con células madre busca restaurar la visión mediante dos enfoques principales: liberar factores que protegen y estimulan las células nerviosas, o reparar, regenerar o reemplazar las células dañadas. Para reemplazar células, es crucial que los nuevos fotorreceptores se alineen e integren adecuadamente con los circuitos neuronales existentes en la retina del paciente.

Un gran avance en este campo ha sido el desarrollo de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Estas células se obtienen al reprogramar células somáticas utilizando ciertos factores que les permiten convertirse en células madre con capacidad de renovarse. Gracias a estos avances, ahora podemos generar células madre que, mediante un proceso escalonado, se convierten en células progenitoras retinianas y, eventualmente, en fotorreceptores de conos y bastones.

En modelos experimentales, el trasplante de estos fotorreceptores ha mostrado resultados prometedores, con una integración exitosa en la retina receptora. En particular, el trasplante de conos se está investigando como un posible tratamiento para la atrofia foveal en la degeneración macular relacionada con la edad. Además, se ha observado que el material celular de los fotorreceptores donados puede transferirse al receptor, y los investigadores están explorando cómo esto podría ser útil para diferentes variantes genéticas.

Sin embargo, todavía enfrentamos algunos desafíos importantes, como el riesgo de rechazo del injerto y la inflamación. Una posible solución sería la edición genética de las iPSC para hacerlas más compatibles con el sistema inmunológico del receptor, lo que podría reducir el riesgo de rechazo.

Tratamientos Farmacológicos y de Terapia Génica

Además de las terapias genéticas y con células madre, se están explorando nuevos tratamientos farmacológicos. Estos incluyen medicamentos que podrían ralentizar la progresión de la enfermedad o mejorar la función visual en las etapas más tempranas. Los ensayos clínicos están evaluando la eficacia de estos tratamientos y cómo podrían integrarse en el manejo clínico de las enfermedades retinianas.

Implicaciones y Futuro

A medida que estos tratamientos avanzan, es fundamental seguir investigando y probando su seguridad y eficacia en diferentes grupos de pacientes. La colaboración entre investigadores, clínicos y pacientes es crucial para llevar estas innovaciones desde el laboratorio hasta la práctica clínica. El objetivo es ofrecer opciones de tratamiento más efectivas que puedan cambiar el curso de estas enfermedades y ofrecer una mejor calidad de vida a quienes las padecen.

Se ha producido un rápido avance en los ensayos clínicos que abarcan tanto estrategias terapéuticas dependientes de variantes como independientes de variantes para las EHR. Con interesantes terapias independientes de variantes en fase de desarrollo, podemos imaginar un futuro en el que cada paciente con EHR, independientemente de la variante genética causante, tendrá al menos una opción de tratamiento a la que recurrir. Además de permitir el diagnóstico molecular, proporcionar información hereditaria a las familias, controlar la progresión y abordar las comorbilidades oculares y las asociaciones sistémicas, los especialistas en retina pronto podrán crear asociaciones terapéuticas activas con sus pacientes con EHR.

Imagen. Se recogieron células fotorreceptoras de conos de una cepa de ratón donante rica en conos y se trasplantaron en el espacio subretiniano de un ratón receptor inmunodeficiente con un enfoque alogénico.12 Tres meses después del trasplante, numerosos conos donantes sobrevivieron y elaboraron estructuras celulares clave, incluidos segmentos externos de conos (flechas). Abreviaturas: INL: capa nuclear interna; RGC: célula ganglionar de la retina. Datos (no publicados) de Kang Li, Ying Liu y Singh M del Wilmer Eye Institute de la Universidad Johns Hopkins.

1. Perea-Romero I, Gordo G, Iancu IF, et al. Genetic landscape of 6089 inherited retinal dystrophies affected cases in Spain and their therapeutic and extended epidemiological implications. Sci Rep. 2021;11(1):1526.

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Nuevos enfoques para tratar enfermedades hereditarias de la retina

Traducción: Asociación Mácula Retina

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