La enfermedad de Best, una rara degeneración de la retina.

La enfermedad de Best (distrofia macular viteliforme de Best, BVMD) es un trastorno autosómico dominante poco frecuente debido a la mutación del gen BEST1 (o VMD2, TU15B) con patrón de herencia dominante con penetrancia incompleta y expresión variable que se presenta típicamente en la infancia. Esta actividad revisa la evaluación y el tratamiento de la enfermedad de Best y destaca el papel del equipo interprofesional en la evaluación y el tratamiento de los pacientes con esta patología.

La Distrofia macular viteliforme de Best, lleva el nombre del oftalmólogo alemán Friedrich Best, que la describió por primera vez en 1905 en Dresde.

Introducción

Las distrofias maculares que afectan de forma preferente el polo posterior pueden ser clasificadas de varias formas. Dado que resulta extremadamente complicado identificar el tejido inicialmente afectado debido a la escasez de datos histológicos, Deutman y cols (ref. Ryan retina pág.1136.1208) elaboran una clasificación en función de los hallazgos obtenidos de la exploración oftalmoscópica, angiográfica y electrofisiológica. Diferencian entre las distrofias secundarias a alteración de la capa de fibras nerviosas, de los fotorreceptores y epitelio pigmentario, del epitelio pigmentario exclusivamente, de la membrana de Bruch y de la coroides.

Dentro de las distrofias del epitelio pigmentario, la distrofia macular viteliforme de Best (DMVB) es, probablemente, la distrofia macular más frecuente. Constituye, generalmente, un hallazgo casual en un paciente con una buena agudeza visual, aunque la visión suele declinar de forma lenta con el transcurso de los años.

Su presentación característica es por cambios bilaterales en el fondo de ojo de aspecto de yema de huevo (como en un huevo frito con la cara soleada hacia arriba) en la mácula en ambos ojos. El epitelio pigmentario de la retina (EPR) es el principal afectado. El electrooculograma (EOG) suele estar afectado, con una relación de Arden reducida tanto en portadores como en pacientes. El pronóstico visual de la enfermedad suele ser bueno, manteniéndose normalmente la capacidad de conducción/lectura en al menos un ojo durante toda la vida.

Otros nombres de la enfermedad son distrofia macular de Best, enfermedad de Best, distrofia viteliforme, distrofia macular viteliforme de inicio precoz o juvenil, distrofia vitelina y degeneración viteliruptiva.

Etiopatogenia

La enfermedad se transmite de forma autosómica dominante, aunque con una expresividad y penetrancia muy variables. Las mutaciones responsables de la DMVB (más de 100 descritas) se localizan en un gen localizado en el cromosoma 11 (11q13) y denominado VMD2. El producto de este gen es una proteína transmembrana que se ha denominado bestrofina-1. Dado que la consecuencia final de la enfermedad es el acúmulo de lipofucsina, se pensó que la bestrofina-1 podría ser una proteína implicada en el transporte de los componentes lipídicos de la lipofucsina.

Esta relación resulta interesante desde el punto de vista etiopatogénico, dado que existen otras enfermedades retinianas como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) en las que también el acúmulo de lipofucsina se ha implicado en la patogenia de la enfermedad. Sin embargo, el acúmulo en ambas enfermedades sigue patrones muy diferentes: en la DMAE la lipofucsina forma acúmulos (drusas) entre el EPR y la membrana de Bruch, mientras en la DMVB la lipofucsina se localiza en los macrófagos del espacio subretiniano, en las células del EPR y entre las células del EPR y los fotorreceptores. Las drusas, además de la lipofucsina, contienen proteínas características de procesos inmunes, sugiriendo la presencia de un sustrato inflamatorio. Estudios recientes asocian determinados polimorfismos en el factor H del complemento con un aumento en la susceptibilidad a la DMAE. Otro punto discordante es el hecho de que la presencia de drusas, muy normal en la DMAE, es excepcional en la DMVB.

Cuando, finalmente, se pudo clonar y expresar la bestrofina en células de cultivo se demostró que su expresión se asociaba a la formación de canales de cloro sensibles al calcio. Posteriormente se demostró que estos canales se localizaban de forma preferente en la membrana plasmática basolateral de las células del EPR. Esta alteración en el flujo iónico transmembrana podría justificar uno de los hallazgos electrofisiológicos típicos de la DMVB: la disminución del pico luminoso del electrooculograma. Se cree que este pico refleja la despolarización de la lámina basal del EPR debido a un incremento en la conductancia de Cl, y un mal funcionamiento de estos canales provocaría una disminución del pico luminoso. La forma en que el defecto en los canales de cloro repercute en una alteración de la retina puede estar relacionada con diversos factores. Entre ellos se encontrarían problemas en la regulación del volumen celular, en la función y el tráfico de las diferentes organelas intracelulares, o la regulación del fluido extracelular que rodea a los segmentos externos de los fotorreceptores.

El anormal acúmulo de lipofucsina ha sido un hallazgo documentado por varios autores en la DMVB. La lipofucsina es una mezcla heterogénea de proteínas y lípidos parcialmente oxidados. El principal componente fluorescente es el N-retinilideno-N-retiniletanolamina, metabolito del retinal, uno de los principales pigmentos visuales. Esta lipofucsina se depositaría debido a la imposibilidad del epitelio pigmentario para realizar una de sus funciones más importantes: la digestión lisosomal de los segmentos externos de los fotorreceptores. Los lisomas del EPR contienen gran cantidad de enzimas sensibles al pH (catepsina D, catepsina B, alfa-manosidasa,…). Los pacientes con DMVB presentan una alteración morfológica y funcional en la bestrofina, cuya actividad como canal de cloro calcio-dependiente ya ha sido comentada. Es posible que la alteración intracelular del equilibrio iónico reduzca la actividad de estos lisosomas sensibles a variaciones del pH, dificultando la eliminación de los segmentos externos de los fotorreceptores y aumentando la lipofucsinogénesis.

El acúmulo de lipofucsina constituye también una constante en la distrofia macular viteliforme del adulto (DMVA). Los estudios histológicos han demostrado que el material depositado en las lesiones viteliformes del adulto es más complejo que en el caso de la enfermedad de Best, y tiene dos orígenes. La región más interna se forma a partir de los segmentos externos de los fotorreceptores, y la región más externa a partir de las propias células del EPR, que experimentarían primero una fase de hipertrofia y una posterior disrupción, liberando pigmento que constituye uno de los hallazgos oftalmoscópicos habituales en la DMVA.

Sin embargo, la diferenciación entre ambas entidades va mucho más allá de la simple edad del diagnóstico. Renner y cols estudiaron 16 pacientes con DMVB confirmada mediante estudio genético, y la edad del diagnóstico osciló entre los 5 y 58 años, con una media de 42 años. Este hecho hace que sean especialmente difíciles de filiar los casos que se presentan en pacientes de edad avanzada, donde la confusión con una coriorretinopatía serosa central crónica, un desprendimiento del epitelio pigmentario o una DMAE es bastante habitual.

Por otra parte, las mutaciones del gen DMV2 no son infrecuentes en la DMVA. Sin embargo, pese a presentar la mutación, el EOG presenta un índice de Arden normal o levemente subnormal.
Esto nos lleva a pensar que la presencia de la mutación en el gen de la bestrofina no determina de forma necesaria la presencia de la enfermedad, sino que deben existir otros mecanismos, además de la mutación del gen VMD2, que incidan sobre el desarrollo de la enfermedad. Ello también se deduce del hecho de que, por ejemplo, personas con un genotipo idéntico muestren una muy diferente progresión de la enfermedad. Aquí es donde entrarían otro tipo de factores, tanto genéticos como ambientales.

Clínica

La DMVB es una enfermedad típicamente bilateral, aunque se han descrito casos unilaterales. Se caracteriza por la aparición en la zona foveal de una lesión amarillenta, generalmente mayor de un diámetro papilar y con un borde ligeramente oscuro. Con menos frecuencia pueden presentarse lesiones múltiples o extrafoveales.

La evolución de la DMV sigue una serie de etapas:

  • Etapa previteliforme:

    En esta primera etapa, el fondo puede ser normal o presentar un moteado irregular del EPR. En este momento la visión suele ser 20/20, aunque ya se puede detectar un EOG alterado.

  • Etapa viteliforme:

    Se aprecia la lesión viteliforme amarillenta subretiniana. En esta etapa los fotorreceptores no se suelen encontrar afectados, y la agudeza visual suele ser normal.

  • Etapa de pseudohipopion:

    Algunos pacientes presentan un depósito inferior de un material más denso, que se puede movilizar con los cambios de posición de la cabeza. Pueden haber zonas focales de alteración del EPR.

  • Etapa viteliruptiva (huevo revuelto):

    La lesión se hace más irregular, la alteración del EPR se hace más evidente y se acumula material amarillento en los bordes de la lesión. La agudeza visual puede aun ser prácticamente normal.

  • Etapa atrófica:

    El pigmento amarillo ha desaparecido, dejando una zona central de atrofia del EPR que puede ser difícil de distinguir de otras maculopatías como la enfermedad de Stargardt o la DMAE. En esta etapa la disminución de agudeza visual acostumbra a ser muy importante.

  • Neovascularización subretiniana:

    Ocasionalmente puede desarrollarse una membrana neovascular subretiniana, que finalmente dejará una cicatriz fibrosa. En esta etapa la disminución de visión puede presentarse de forma aguda.

La agudeza visual puede ser buena, incluso en presencia de afectación oftalmoscópica importante. El electrorretinograma acostumbra a ser normal, aunque los modernos electrorretinogramas multifocales pueden detectar alteraciones variables de la función retiniana central. El hallazgo electrofisiológico clásico es una disminución importante del electrooculograma con un índice de Arden notablemente inferior al 150 % que se considera como normal, y que frecuentemente llega al 100 % (abolido).

En la OCT podremos observar un depósito de material a nivel intraEPR.

A pesar de las lesiones observadas en el FO, estos pacientes presentan una buena AV durante muchos años. La presencia de agudezas visuales inferiores a 1/10 sugieren la presencia de complicaciones tales como membrana neovascular o cicatriz macular.

 

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