Laminina fotorreceptora impulsa la diferenciación de células madre pluripotentes humanas a progenitores fotorreceptores y restaura parcialmente la función de la retina
La investigación revela un prometedor enfoque con células madre para corregir la degeneración de las células fotorreceptoras, que es la causa de varias formas de discapacidad visual y ceguera.
Un estudio preclínico en el que se han utilizado células madre para producir células fotorreceptoras progenitoras -células que detectan la luz y se encuentran en el ojo- y luego trasplantarlas a modelos experimentales de retinas dañadas ha dado como resultado una recuperación significativa de la visión. Este hallazgo, realizado por científicos de la Facultad de Medicina Duke-NUS, el Instituto de Investigación Ocular de Singapur y el Instituto Karolinska de Suecia, supone un primer paso hacia la posible recuperación de la visión en enfermedades oculares caracterizadas por la pérdida de fotorreceptores.
«Nuestro laboratorio ha desarrollado un método novedoso que permite producir células progenitoras de fotorreceptores similares a las de los embriones humanos», explica el profesor Tay Hwee Goon, primer autor del estudio del Centro de Investigación de la Visión de la Duke-NUS. «El trasplante de estas células en modelos experimentales ha permitido restaurar parcialmente la función retiniana».
La degeneración de los fotorreceptores del ojo es una causa importante de disminución de la visión que puede acabar provocando ceguera y para la que actualmente no existe ningún tratamiento eficaz. La degeneración de los fotorreceptores se produce en diversas enfermedades hereditarias de la retina, como la retinosis pigmentaria -una rara enfermedad ocular que descompone las células de la retina con el tiempo y acaba provocando la pérdida de visión- y la degeneración macular asociada a la edad, una de las principales causas de discapacidad visual en todo el mundo1.
La profesora Tay y su equipo desarrollaron un procedimiento para cultivar células madre embrionarias humanas en presencia de proteínas lamininas purificadas que intervienen en el desarrollo normal de la retina humana. En presencia de lamininas, las células madre podían diferenciarse en células progenitoras fotorreceptoras encargadas de convertir la luz en señales que se envían al cerebro.
Cuando estas células se trasplantaron a retinas dañadas, los modelos preclínicos mostraron una recuperación notable de la visión. Una prueba diagnóstica llamada electrorretinograma también identificó una recuperación significativa en las retinas a través de la actividad eléctrica de la retina en respuesta a un estímulo luminoso. Las células trasplantadas establecieron conexiones con las células retinianas circundantes y los nervios de la retina interna. Además, sobrevivieron y funcionaron durante muchas semanas tras el trasplante.
De cara al futuro, el equipo espera perfeccionar su método para hacerlo más sencillo y lograr resultados más consistentes que en intentos anteriores de explorar la terapia con células madre para la sustitución de células fotorreceptoras.
«Es emocionante encontrar estos resultados, que sugieren una vía prometedora hacia el uso de células madre para tratar las formas de deterioro visual y ceguera causadas por la pérdida de fotorreceptores», afirma el Dr. Helder Andre, Jefe de Investigación Molecular y Celular del Departamento de Neurociencia Clínica del Instituto Karolinska y autor principal del estudio.
El profesor asociado Enrico Petretto, director del Centro de Biología Computacional de Duke-NUS y responsable del análisis bioinformático del estudio, añadió: «Nuestro método también puede ser útil para comprender las vías moleculares y celulares que impulsan la progresión de la degeneración macular, lo que quizá conduzca al desarrollo de otros enfoques terapéuticos».
El próximo reto para los investigadores es explorar la eficacia de su método en modelos de degeneración de fotorreceptores que se asemejen más a la condición humana.
«Si obtenemos resultados prometedores en nuestros futuros estudios, esperamos pasar a ensayos clínicos con pacientes», afirma el profesor Karl Tryggvason, del Programa de Trastornos Cardiovasculares y Metabólicos de Duke-NUS y autor correspondiente del estudio. «Eso sería un paso importante para poder revertir el deterioro de la retina y restaurar la visión«.
La ceguera causada por estadios avanzados de enfermedades hereditarias de la retina y la degeneración macular asociada a la edad se caracterizan por la pérdida de fotorreceptores. La terapia celular consistente en sustituirlos por células funcionales similares a los fotorreceptores generadas a partir de células madre pluripotentes humanas es muy alentadora. Aquí, hemos generado una isoforma de laminina humana recombinante específica de la retina, LN523, y demostrado su papel en la estimulación de la diferenciación de células madre embrionarias humanas en progenitores fotorreceptores. Este método químicamente definido y libre de xenógenos permite la producción reproducible de progenitores fotorreceptores en 32 días. Observamos que el trasplante en ratones rd10 fue capaz de proteger la capa nuclear externa (ONL) del fotorreceptor huésped hasta 2 semanas después del trasplante, medido por electrorretinograma de campo completo.
A las 4 semanas del trasplante, se observó que las células injertadas sobrevivían, maduraban y se asociaban con las células bipolares de los bastones del huésped. La evaluación del comportamiento visual mediante la prueba de natación en el laberinto acuático demostró una mejora visual en los roedores trasplantados con células.
A las 20 semanas del trasplante, las células maduras injertadas fueron capaces de reemplazar la pérdida de ONL del huésped mediante una amplia asociación con las células bipolares y sinapsis del huésped. El modelo de conejo trasplantado también aportó pruebas congruentes de conectividad sináptica con la retina huésped degenerada. Los resultados pueden allanar el camino para el desarrollo de terapias basadas en células madre para la degeneración de la retina.
El protocolo en el que se basa el procedimiento desarrollado por el profesor Tay ha sido licenciado a la empresa biotecnológica sueca Alder Therapeutics.
Duke-NUS se asocia con Alder Therapeutics para desarrollar las posibilidades de la terapia regenerativa celular.
Para impulsar las terapias regenerativas de corazones y ojos con lesiones, Duke-NUS ha concedido licencias de dos patentes relacionadas con la laminina a la empresa sueca de biotecnología Alder Therapeutics, con el fin de potenciar el desarrollo de los productos terapéuticos celulares de Alder para la retina y el corazón.
Ambas licencias tienen su origen en los descubrimientos del profesor Karl Tryggvason, del Programa de Trastornos Cardiovasculares y Metabólicos de Duke-NUS, quien descubrió que esta familia de proteínas puede dirigir la diferenciación de células madre. Utilizando lamininas altamente específicas para cada tipo celular, el profesor Tryggvason y su equipo son ahora capaces de desarrollar protocolos de diferenciación totalmente humanizados, químicamente definidos, reproducibles y no tumorigénicos para fabricar varios tipos celulares derivados de células madre embrionarias humanas.
Una de las dos innovaciones que Alder está preparando para su aplicación clínica se basa en la investigación sobre células de la retina dirigida por el profesor adjunto Tay Hwee Goon, del Centro de Investigación de la Visión de Duke-NUS. Gracias a la capacidad de producir dos lamininas específicas de la retina (LN-523 y LN-323), de las que hasta ahora no se disponía, el equipo ha desarrollado un método para influir en las células madre embrionarias humanas para que se diferencien en fotorreceptores, lo que supone una opción de tratamiento eficaz que puede beneficiar a los pacientes que han perdido la visión debido a la degeneración de la retina. Una vez injertadas, el equipo demostró en estudios preclínicos que estas células evitaban daños mayores en la retina y mejoraban la función visual.
La otra tecnología licenciada a Alder para su desarrollo terapéutico es un novedoso protocolo para generar precursores del músculo cardiaco, llamados progenitores cardiomiocitarios, a partir de células madre embrionarias humanas. Dirigido por la profesora adjunta Lynn Yap, del Programa de Trastornos Cardiovasculares y Metabólicos de Duke-NUS, el equipo puede generar estos precursores a partir de células madre embrionarias humanas en 9 a 11 días utilizando laminina LN-221, una proteína abundantemente presente en los músculos cardíacos. En pruebas preclínicas, el equipo observó un aumento de la función cardiaca y ausencia de formación de tumores, lo que allana el camino hacia una forma segura y eficaz de regenerar el músculo cardiaco humano.
«Las terapias regenerativas basadas en células ofrecen esperanza a los pacientes con ceguera y cardiopatía isquémica causadas por enfermedades degenerativas comunes relacionadas con la edad», declaró el profesor Tryggvason, que también es Catedrático de la Fundación Tanoto en Investigación sobre la Diabetes. «Nuestros métodos patentados para diferenciar tipos celulares derivados de células madre embrionarias humanas utilizando lamininas pueden liberar todo el potencial de la tecnología de células madre, ofrecer más opciones de tratamiento para obtener mejores resultados en los pacientes y ayudar a reducir la carga social que supone el envejecimiento de la población.»
Comentando las innovaciones, el Dr. Kristian Tryggvason, Consejero Delegado de Alder Therapeutics, dijo: «Estamos entusiasmados e impresionados tanto por la calidad como por la solidez de los métodos desarrollados por estos excelentes científicos. Estamos deseando incorporar estas innovaciones para afinar nuestros procesos y probar estas células terapéuticas en pacientes.»
«La asociación con Alder Therapeutics es una manifestación del espíritu innovador de Duke-NUS en nuestro empeño por hacer realidad la visión de la Escuela de transformar la medicina y mejorar vidas. Nuestros científicos están comprometidos no sólo con los descubrimientos científicos pioneros, sino también con la traducción de estos hallazgos en aplicaciones clínicas del mundo real con socios de ideas afines. Estamos muy contentos de que estos dos inventos de la Escuela se acerquen a la cabecera del enfermo, donde podrían reparar corazones dañados y restaurar la visión, lo que supondría mejoras tangibles en la atención al paciente», declaró el profesor adjunto David Wang, director del Centro de Tecnología y Desarrollo de Duke-NUS.
Traducción: Asociación Mácula Retina
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