Paciente tratado con terapia Nightstar para XLRP.

Primer paciente norteamericano tratado con terapia génica Nightstar para la retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X.

Un paciente puertorriqueño con retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X (XLRP) espera salvar su visión después de un innovador procedimiento de terapia génica en el Bascom Palmer Eye Institute de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami. El 23 de agosto, Julio Adorno Nieves, de 23 años, se convirtió en el primer paciente de EE.UU. en recibir nuevos genes para su patología hereditaria en un ensayo clínico mundial de Nightstar Therapeutics.

“Mi visión fue empeorando con el tiempo, y he tenido muchas dificultades para ver de noche”, dijo Nieves en un chequeo una semana después de la cirugía. “Todavía estoy en recuperación, pero espero ver un cambio pronto, gracias al fantástico equipo profesional de Bascom Palmer”.

Bascom Palmer tiene un amplio programa de terapia genética con oftalmólogos, cirujanos, asesores genéticos y científicos que estudian varias formas de enfermedades oculares hereditarias.

Byron Lam, MD, profesor de oftalmología y titular de la Cátedra Robert Z. y Nancy J. Greene de Oftalmología, dijo que XLRP es comúnmente causado por una mutación en el gen RPGR en el cromosoma X, que causa ceguera en aproximadamente 1 de cada 15,000 hombres. Las mujeres generalmente se ven menos afectadas porque tienen dos cromosomas X, pero pueden transmitir la mutación a sus hijos.

“Introducir una copia funcional del gen RPGR utilizando un vector viral diseñado puede corregir la causa subyacente e inducir un efecto terapéutico duradero”, dijo el Dr. Lam, el investigador principal en el ensayo clínico fase 1 / II Nightstar centrado en la seguridad y dosificación del tratamiento.

Janet L. Davis, MD, profesora de oftalmología y titular de la Cátedra Leach en Oftalmología, y Ninel Gregori, MD, profesora asociada de oftalmología clínica, inyectaron los nuevos genes en el ojo izquierdo de Nieves en un procedimiento que duró 99 minutos. La cirugía fue observada por Robert MacLaren, MD, profesor de oftalmología en la Universidad de Oxford en el Reino Unido, quien desarrolló la terapia de reemplazo génico.

“La cirugía de Julio fue muy bien y pudimos cubrir toda el área central de la retina donde todavía tenía una visión limitada”, dijo el Dr. Davis.

Nieves fue el paciente número 16 en el mundo en participar en la prueba Nightstar.

“Hicimos un trabajo de planificación en esta cirugía pionera y estamos orgullosos de que el Bascom Palmer Eye Institute haya sido el primer centro de EE. UU. para este ensayo clínico”, dijo el Dr. Gregori. “Nuestro paciente y su familia esperaban esto desde hace muchos años”.

Los padres del paciente, Santa Nieves y Jorge Adorno Giusti, ambos farmacéuticos de Bayamón, Puerto Rico, esperan que el tratamiento experimental ayude a sus otros dos hijos, Jorge, de 25 años, y Juan, de 21, que también tienen XLRP.

“Cerca de 30 miembros de mi familia tienen este trastorno genético, y muchos de los hombres son legalmente ciegos”, dijo Santa Nieves. “Antes de que decidiéramos tener hijos, consulté con varios especialistas y me hice pruebas genéticas. En ese momento me aseguraron que no era portadora de la enfermedad, así que esperaba tener hijos sanos”.

Pero cuando los niños de Santa Nieves comenzaron a caminar, notó que chocaban contra los bordes de las puertas, un síntoma inicial de la pérdida de la visión periférica debido a la retinosis pigmentaria (RP).

“Pero no fueron diagnosticados con RP hasta 2002 cuando tenían 7, 9 y 11 años”, dijo. “Nos dijeron que nuestros hijos estaban destinados a perder la vista irreparablemente”.

Un médico de Bayamón instó a Santa Nieves a ponerse en contacto con Bascom Palmer, que tiene vínculos profundos con la comunidad oftalmológica de Puerto Rico.

Jose A. Berrocal, MD, el primero en formarse en el Bascom Palmer en 1964, se convirtió en el primer especialista en retina de la isla. Su hija, María Berrocal, MD, se unió a él en la práctica privada, mientras que Audina Berrocal, MD, se unió a la facultad de Bascom Palmer y ahora es profesora de oftalmología clínica.

Respondiendo a la petición de Santa Nieves, Audina Berrocal evaluó a los hijos de Santa Nieves, determinó que tenían XLRP y los remitió al Dr. Lam para que se sometiera a pruebas genéticas. En 2003, los Dres. Lam y Berrocal dirigieron un equipo médico de Bascom Palmer que evaluó a más de 100 miembros de la familia de Santa Nieves en Puerto Rico.

“Usamos la oficina de mi hermana y mi padre para examinar a tantos miembros de la familia como pudimos”, dijo Audina Berrocal. “Fue un increíble proyecto de colaboración”.

A través de los años, los médicos de Bascom Palmer se mantuvieron en contacto con la familia, y cuando se le pidió al Dr. Lam que participara en el ensayo de terapia génica Nightstar, pensó inmediatamente en la familia Nieves.

“Con la terapia génica, algunos pacientes mejorarán su visión central, mientras que otros tal vez no”, dijo el Dr. Lam. “Afortunadamente, a medida que mejore la visión central de Julio, su visión nocturna mejorará también”.

Mientras tanto, Julio Nieves, que ahora se dedica a la informática, insta a otros hombres con XLRP a seguir aprendiendo sobre la enfermedad y buscar nuevos tratamientos.

“Espero que mis dos hermanos también puedan ser tratados”, dijo.

Para ayudar a crear conciencia, Santa Nieves creó la Fundación Retinitis Pigmentosa de Puerto Rico, una organización sin ánimo de lucro para educar a las familias, brindar apoyo a los pacientes e informarles sobre los últimos avances. Con la orientación de Bascom Palmer, la fundación planea crear una base de datos central para pacientes con Retinosis Pigmentaria en la isla.

Después de la cirugía de Julio, Santa Nieves expresó su “incondicional gracias” al Dr. Lam y a todo el equipo de Bascom Palmer. “Después de 15 años de espera, mi sueño se hizo realidad”, dijo. “Los milagros suceden, y las grandes personas los hacen posibles”.

 

Retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X (XLRP)

XLRP, una forma de retinosis pigmentaria, es un trastorno retiniano genético hereditario recesivo ligado al cromosoma X que afecta principalmente a los hombres. La enfermedad se caracteriza por mutaciones en el gen RPGR que conduce a una falta de transporte de proteínas y una pérdida de fotorreceptores, lo que lleva a una progresión rápida de la enfermedad y la disfunción retiniana grave. XLRP es incurable y actualmente no hay tratamientos disponibles.

NSR-RPGR está siendo evaluado en un ensayo clínico de Fase 1/2 con escala de dosis diferentes para el tratamiento de XLRP en pacientes con la mutación RPGR, conocido como el ensayo XIRIUS. También hemos iniciado un estudio prospectivo, de observación de la historia natural en múltiples sitios clínicos , al que nos referimos como el estudio XOLARIS, para comprender mejor la progresión del XLRP no tratado.

Nuestra terapia génica NSR-RPGR consiste en un vector AAV estándar, que incluye el ADN de RPGR humano optimizado por codones. Hemos desarrollado un gen codón optimizado para la producción de RPGR que presenta mayores niveles de expresión de proteínas que con una secuencia de codificación de RPGR en su estado natural. Además, la optimización de codones proporciona una mayor estabilidad de secuencia, lo que da como resultado la producción constante de un producto proteico idéntico. NSR-RPGR está diseñado para producir RPGR-ORF15, la forma de RPGR expresada preferentemente en la retina.

En base a los hallazgos preclínicos que indican la capacidad de seguridad y eficacia con un rescate significativo de fotorreceptores, creemos que NSR-RPGR tiene la capacidad de desacelerar o detener la degeneración retinal de los fotorreceptores y restablecer o mantener la visión en pacientes afectados por estas mutaciones. En dos modelos de ratón con XLRP en los que los ratones carecían de expresión de RPGR-ORF15 en la retina, el tratamiento con NSR-RPGR dio como resultado un rescate estadísticamente significativo de células fotorreceptoras en los ojos tratados, pero no en los ojos no tratados. Un único tratamiento en ambos ojos de ratones normales con NSR-RPGR indicó un perfil de seguridad favorable, sin inducir ningún efecto tóxico.

En la imagen: desde la izquierda, sentados, Janet L. Davis, MD, Julio Adorno Nieves, Santa Nieves y Jorge Adorno Giusti. Desde la izquierda, de pie, Audina Berrocal, MD, Ninel Gregori, MD, y Byron Lam, MD.

Traducción: Asociación Mácula Retina

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