Pseudoxantoma elástico (PXE) o Síndrome de Gronblad-Stranberg

Introducción:

El Pseudoxantoma elástico (PXE) o Síndrome de Gronblad-Stranberg es una rara enfermedad hereditaria autosómica recesiva, con afectación multisistémica, caracterizada por calcificación ectópica y fragmentación progresiva de las fibras elásticas del tejido conectivo blando. Los tejidos que más sufren este fenómeno son la piel y las mucosas, la membrana de Bruch retiniana y la pared de los vasos.

La verdadera prevalencia de PXE es actualmente desconocida, pero se estima en torno a 1:25.000 y 1:100.000, y una frecuencia de portadores de 1:150-300. Predomina en el sexo femenino (2:1). Los pacientes desarrollan típicas manifestaciones dérmicas, oftalmológicas y cardiovasculares. Existe variabilidad en las mutaciones genéticas y una amplia variedad fenotípica inter e intrafamiliar, por lo que es importante su diagnóstico precoz, para minimizar los riesgos de complicaciones sistémicas.

Manifestaciones dermatológicas:

La piel es el primer órgano afectado y origen del diagnóstico de la enfermedad junto con las lesiones oculares en la mayoría de los casos, de hecho las lesiones cutáneas están ya presentes en el momento del diagnóstico definitivo en un 90% de los pacientes. La lesión primaria suele ser una pápula amarillenta, de entre 1 y 5 mm de diámetro. Estas lesiones papulomatosas tienden a coalescer gradualmente para formar placas con apariencia de “empedrado”, “piel de naranja”, “piel de gallina” o “cuero marroquí”. En el punto de máxima coalescencia papular, la piel pierde su elasticidad y se desarrollan grandes pliegues redundantes, apareciendo lesiones del tipo cutis laxa.

Típicamente, estas lesiones están localizadas a ambos lados del cuello, durante la infancia, y aumentan entre los 8 y 12 años, o incluso más precozmente. Las regiones flexurales tienden a comenzar durante la adolescencia, siendo la axila la más común. Posteriormente, conforme van extendiéndose y confluyendo, suelen aparecer nuevas lesiones a nivel de axilas, flexura del codo, muñecas, ingles, fosa poplítea, área lumbar y periumbilical. Más raramente, las lesiones pueden aparecer en la mucosa oral (región interna del labio inferior, mejillas y paladar) y con carácter excepcional a nivel ano-genital.

Expresión Clínica del fenotipo vascular del PXE:

Los síntomas cardiovasculares suelen manifestarse tras las manifestaciones cutáneas u oftalmológicas, a partir de la tercera década de la vida, debido a una lenta progresión de las lesiones vasculares que favorece el desarrollo de arterias colaterales. Por todo ello, podemos considerar al PXE como un factor de riesgo no modificable, genéticamente determinado, de Enfermedades Cardiovasculares.

Las complicaciones vasculares son: enfermedad arterial periférica (EAP), enfermedad arterial coronaria (EAC), infarto cerebral y hemorragias gastrointestinales.

También se ha observado una afectación de la función diastólica ventricular izquierda y alteración de las propiedades elásticas de la aorta.

  1. HIPERTENSIÓN ARTERIAL (HTA)

Desde las primeras publicaciones, la presencia de HTA en PXE ha sido controvertida y aún debe ser demostrada. La prevalencia publicada en la literatura es altamente variable, desde un 8% publicado por Neldner en 1988, hasta un 25% de los pacientes. La prevalencia estimada en la población general es de un 26,4%. Una mayor prevalencia de HTA en PXE se podría explicar por estenosis de las arterias renales o un aumento de la rigidez de las mismas como consecuencia de la elastocalcinosis.

  1. ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFERICA (EAP)

La EAP cursa con claudicación intermitente en miembros inferiores (CMI), y fatiga muscular en miembros superiores. Clínicamente se caracteriza por la ausencia de pulso pedio. La severidad de la EAP se objetiva a través del cálculo del índice tobillo-brazo, cuyos valores normales se encuentran entre de 0.9 a 1.39. Éste índice es considerado una herramienta muy útil para la detección de EAP y estimación de su severidad, principalmente en pacientes asintomáticos. La prevalencia de CMI en PXE es bastante más alta que en la población general (9% hombres y 8% mujeres). La EAP tiene una prevalencia de entre 42% y 53% en PXE.

  1. ENFERMEDAD CARDIACA

La enfermedad arterial coronaria engloba al infarto de miocardio (1-5%) y angina de pecho (13-15%). Se ha descrito también alteraciones valvulares (estenosis de la válvula mitral y aórtica, prolapso mitral).

  1. INFARTO CEREBRAL

La prevalencia de isquemia cerebral es de 15% en pacientes con PXE, mientras que la población general es de 0.3%-0.5%.

La isquemia cerebral focal en PXE está causada por oclusiones en pequeños vasos. Podrían coexistir con placas ateroscleróticas pero los resultados muestran que en las arterias carótidas estas placas están ausentes en un 59%, lo que sugiere que éste no es el mecanismo primario de infarto cerebral en PXE.

  1. HEMORRAGIAS DE MUCOSAS

Las hemorragias gastrointestinales son las más frecuente aunque también puede afectar a la mucosa uterina o vesical. El mecanismo que las produce es aún desconocido, pero se postula que podría tener su origen en un aumento de la fragilidad de las arterias de la submucosa como consecuencia de la calcificación, como ocurre en la membrana de Bruch.

Manifestaciones oftalmológicas:

Las manifestaciones oculares son muy frecuentes, se estima superior al 50% de los casos.

¿Cómo podemos diagnosticar estas lesiones?

Todo paciente diagnosticado de PXE debe ser remitido al oftalmólogo para una primera exploración y estadiar las lesiones oftalmológicas. Otras veces somos nosotros los que en una exploración funduscópica rutinaria diagnosticamos la enfermedad.

¿Qué técnicas exploratorias utilizamos?

  1. Exploración funduscópica bajo dilatación pupilar.- con esta exploración seria suficiente para saber si el paciente tiene o no lesiones retinianas del PSX.
  2. Retinografias con Autofluorescencia.- nuevo método de imagen fácil y no invasivo que permite realizar un mapa topográfico de la distribución del pigmento lipofuscina en el epitelio pigmentario retiniano (EPR), así como de otros fluorósforos que pueden aparecer en otras dolencias que afecten a la retina externa o al espacio subrretiniano. Esta técnica en el PSX nos ayuda a su diagnostico y seguimiento, observando una gran afectación del EPR.
  3. Angiografía fluoresceínica.- técnica de imagen, mediante inyección intravenosa de fluoresceína sódica. Con ella diagnosticamos la 1ª causa de pérdida de visión severa en estos pacientes, la NEOVASCULARIZACION COROIDEA (NVC), indicándonos su tamaño, tipo y localización.
  4. Tomografía óptica de coherencia (OCT).- La incorporación de la OCT al estudio de las patologías vitreorretinianas, ha ayudado a la identificación de las NVC, pero más aún a valorar su evolución tras tratamiento, utilizando un método no invasivo y de fácil realización.

 

Descripción de las manifestaciones funduscópicas en el PXE:

  • Las primeras en aparecer, son los cambios pigmentarios en “piel de naranja”, definidos como zonas amplias de un moteado amarillento-marronaceo, plano a nivel del epitelio pigmentario retiniano (EPR), localizados en media periferia, más en el lado temporal. De histopatología desconocida, su traducción angiografía es mínima (pequeños puntos hipofluorescentes, bordeados de hiperfluorescencia mantenida), explicable como patología coroidea o bien por bloqueo de un EPR denso cargado de pigmento. A la autofluorescencia (FA), las lesiones muestran un patrón moteado ligeramente autofluorescente.
  • Las lesiones más típicas y frecuentes (85% de los pacientes con PXE las presentan) son las estrías angioides, descrita por primera vez en 1889 por Doyne, como líneas oscuras irregulares peripapilares. El término angioide fue por su similitud a vasos sanguíneos. Estas lesiones no son patognomónicas del PXE, ya que pueden ser idiopáticas, o bien asociarse a la enfermedad de Paget, Síndrome de Ehlers-Danlos, Acromegalia, Hiperfosfatemia familiar, Abetalipoproteinemia, anemia de células falciforme y otras hemoglobinopatias, como talasemias y esferocitosis hereditarias. La presencia de estrías angioides debe considerarse indicativo de enfermedad sistémica, por lo que el paciente debe remitirse a Medicina Interna y revisarse periódicamente. Suelen aparecer en la 2ª-3ª década de la vida. Son bilaterales y asimétricas, y aparecen como líneas marrón-grisáceas, anfractuosas e irregulares con origen en el anillo peripapilar. Presentan una configuración radial con subdivisiones en ramas más pequeñas en disposición centrifuga hacia el ecuador. La visibilidad y el color dependen del grado de las alteraciones retinianas subyacentes (pigmentaciones o atrofia del EPR, alteraciones en la coriocapilar o fibrosis). El diámetro varia desde 50 a 500 μ Algunos pacientes adoptan una morfología en forma de estrías aisladas fácilmente reconocibles y otros una configuración en enrejado. Normalmente una vez que aparecen son lesiones estables, sin embargo algunos estudios demuestran un aumento de longitud y diámetro a lo largo del tiempo. Histológicamente existe una degeneración, fragmentación y calcificación de las fibras elásticas de la membrana de Bruch, anormalidades de las fibras colágenas y defectos en la matriz extracelular. La angiografía fluoresceínica, nos muestra lesiones lineales hiperfluorescentes en fases precoces, con variable tinción tardía. Estudios actuales mediante retinografias con autofluorescencia (visualiza la lipofuscina que se acumula en un EPR sano), demuestran que estos pacientes tienen áreas más amplias de alteraciones en el EPR, siguiendo patrones de hipoautofluorescencias (pequeño granulado por falta de EPR, grandes placas lobulares y pequeñas áreas de atrofia bien definidas), que podrían hacernos pensar que también el EPR juega un papel importante en el comportamiento de la enfermedad, con un mayor riesgo, agresividad y posterior cicatrización de las NVC. En la Tomografía Óptica de coherencia (OCT), las estrías angioides se visualizan como defecto delimitado de la banda hiperreflectiva epitelio pigmentario retiniano-coriocapilar (EPR-CC), con desestructuración en los bordes.
  • Oftalmoscópicamente la atrofia del epitelio pigmentario se localiza rodeando a las estrías angioides adyacentes al nervio óptico. Sawa la describe como un área de hipoautofluorescencia bordeando a las estrías angioides. Esta expansión de atrofia del EPR se presenta en algunos pacientes como un área triangular con la base en el nervio óptico. La presencia de áreas focales oscuras hiperpigmentadas anexas a esta atrofia se corresponde en la autofluorescencia a puntos hiperautofluorescentes, denominándose fenómeno paraestría. Estas lesiones aparecen como resultado de la proliferación de células en EPR y una excesiva acumulación de lipofuscina en el compartimento lisosomal. El fenómeno paraestría puede predecir la evolución de la enfermedad.
  • Los cuerpos coloides y cristaloides, son pequeñas lesiones redondeadas subrretinianas peripapilares y periféricas dando una imagen en “estela de cometa”. A la FA observamos dos comportamientos diferentes, unos como si fueran drusas cristaloides (hipoautofluorescentes bordeadas de halo hiperautofluorescente), y otros son hiperautofluorescentes intensos (similares a las drusas del nervio óptico).
  • Las drusas del disco óptico se asocian en un 5% al PXE. (2-4)  A la FA se mostraron con una hiperautofluorescencia intensa, observándose con más facilidad que a la funduscopía.
  • Se estipula que entre un 10-15% de estos pacientes desarrollan distrofias en patrón del EPR. Descrita en todas sus variedades, las más frecuentes son las distrofias reticulares y el fondo pulverulento. Se postula la mayor y rápida progresión a desarrollar neovascularización coroidea (NVC) en los pacientes que presentan distrofias retinianas en patrón, basándose en una variedad genotípica del PSX.

Las estrías angioides pueden mantenerse estables o complicarse, la NVC afecta al 72-86% de los pacientes con PXE. La proliferación fibrovascular a través de las roturas de la membrana de Bruch, con el consiguiente paso al espacio sub-EPR y/o subrretiniano (NVC), conlleva a pérdida visual progresiva o brusca, según la localización y el desprendimiento sero-hemorrágico acompañante. El impacto de la aparición de NVC secundaria a estrías angioides es importante porque afecta a pacientes con vida laboral activa, de ahí el interés por su diagnostico y tratamiento precoz.

 

Pauta de revisiones:

  • Una vez realizado el estadiaje al enfermo, según la severidad de las lesiones oftalmológicas, seguirá revisiones periódicas anuales o bianuales.
  • Se la advierte al paciente que ante una pérdida visual brusca y/o aparición de metamorfopsias (distorsión de las imágenes), acudan a URGENCIAS, porque en el caso de presentar una NEOVASCULARIZACION COROIDEA, necesitaría un rápido tratamiento para frenar el cuadro. Una exploración que puede realizar el paciente en su casa para detectar la aparición de NVC sería la exploración con:
  • Rejilla de Amsler.– la detección precoz es fundamental para iniciar un rápido tratamiento y el posterior pronostico visual.

 

Manejo de la rejilla de Amsler.

1. Situarse a una distancia de 30 cm de la rejilla.
2. No debe quitarse las gafas o lentillas si las usa normalmente.
3. Tápese un ojo con la mano y mire con el otro al centro de la rejilla.
4. Repita la operación con el otro ojo.

rprueba dmae en rejilla de amsler

 

  • Una vez tratada las NVC, las revisiones serian cada 1,3,6 meses según la evolución del cuadro.

 

TRATAMIENTO DEL PSEUDOXANTOMA ELÁSTICO

  • TRATAMIENTO SISTÉMICO

Actualmente no existe un tratamiento específico para revertir o evitar la progresión de las manifestaciones sistémicas asociado al PXE. Sin embargo, están siendo estudiadas a nivel preclínico una serie de vías para contrarrestar la mineralización sistémica.

Recientes estudios se han centrado en el papel de la composición mineral de la dieta como potencial modificador de la severidad de PXE. Inicialmente, en la década de los 80, un estudio retrospectivo demostraba que altas cantidades de productos ricos en calcio y fosfatos tomados a diario durante la infancia y adolescencia podrían desembocar en una forma más severa de PXE en edades avanzadas.

Otros estudios basados en ratones ABCC6-/-, como modelo sistémico de PXE, revelaba que, en estos ratones, una dieta rica en magnesio, pero no en calcio, puede influenciar profundamente la extensión de la mineralización ectópica.

Actualmente se está realizando un ensayo clínico (NCT01525875) basado en la administración de suplementos dietéticos de magnesio para demostrar los efectos cutáneos y mineralización vascular. Otros ensayos clínicos, con un número limitado de pacientes con PXE, indican que una alimentación con quelantes de fostafos podrían ayudar a disminuir la progresión de la enfermedad.

Por otro lado, se ha observado que en ratones ABCC6 -/- existe una deficiencia plasmática de pirofosfatos inorgánicos (PPi), y se ha sugerido como tratamiento la administración de bifosfonatos para el control de la mineralización.

La ingeniería génetica ha demostrado que el uso de componentes de pequeño peso molecular como los PTCs (premature termination codon) pueden facilitar la síntesis completa de las proteínas correspondientes a los alelos mutados.

Estrategias basadas en el trasplante de células madre en el hígado ha permitido, en ratones ABCC6-/-, la diferenciación al linaje hepático.

En definitiva, mientras que los nuevos estudios, todavía en fase preclínica, prueban tratamientos con finalidad curativa, actualmente sólo podemos recurrir a una combinación de terapias (dieta apropiada, suplementos de magnesio, quelantes de fosfatos o análogos de pirofosfatos) junto a un estilo de vida saludable. Aunque el efecto final no resulta curativo puede ayudar a una progresión más lenta de los fenotipos clínicos, mejorando de esta manera la calidad de vida. En cuanto a la ECV se refiere, el tratamiento debe dirigirse hacia el control estricto de los factores de riesgo cardiovasculares: abandono del tabaco, control de la diabetes mellitus, dislipemias e hipertensión, control del peso y realización de ejercicio moderado. Debido al mayor riesgo de hemorragia digestiva, debe evitarse el consumo de fármacos gastrolesivos como el acido acetilsalicílico o los antiinflamatorios no esteroideos, así como fármacos anticoagulantes como acenocumarol, dabigatran o rivaroxaban. En presencia de ECV demostrada deberá valorarse de forma individualizada la relación riesgo/beneficio para recomendar su uso.

 

 

  • TRATAMIENTO OFTALMOLÓGICO

La terapia ocular se basa en el tratamiento de las complicaciones oculares derivadas de la neovascularización coroidea (NVC) secundarias a estrías angioides. Y es ésta, la única fase de la enfermedad, en la que está indicado el tratamiento oftalmológico. Han surgido diferentes posibilidades terapéuticas que se resumen en la Figura.

 

Terapia Resumen de resultados
Cirugía Pocos casos. Resultados desalentadores
Fotocoagulación Existe progresión de NVC. Rara estabilización y mantenimiento de la visión
Terapia fotodinámica Existe progresión de NVC, con deterioro de la agudeza visual
Inyecciones intravítreas

Anti-VEGF

Disminución de la progresión o resolución de la actividad de NVC. Múltiples retratamientos son posibles.

 

FOTOCOAGULACIÓN LÁSER ARGÓN

Históricamente, la primera opción terapéutica para pacientes con NVC asociada a degeneración macular asociada a la edad (DMAE) fue la fotocoagulación. Este tratamiento se basa, conceptualmente, en la coagulación de la membrana neovascular y parar de esta manera la hiperpermeabilidad y progresión de la enfermedad. La fotocoagulación con láser argón monocromático verde ha sido de utilidad para el tratamiento de las NVC de localización extra o yuxtafoveal, siguiendo los estudios originales de la fotocoagulación macular (MSG)

Es difícil poder sacar conclusiones de los estudios publicados, ya que engloban todas las patologías que cursan con estrías angioides, el número de pacientes es pequeño, variable localización de las NVC y periodos de seguimientos.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

Se han descritos dos procedimientos quirúrgicos: extracción de la NVC subretiniana y cirugía de translocación macular. Ambas técnicas pudieron estabilizar la agudeza visual en algunos casos, pero las recurrencias eran frecuentes y las complicaciones postquirúrgicas eran altas. Por tanto, la aplicación de técnicas invasivas no está recomendado actualmente.

TERAPIA FOTODINÁMICA

Con la llegada de la efectividad de la Terapia Fotodinámica (TFD), para el tratamiento de las NVC secundarias a patologías como la Degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y la Miopía degenerativa (MD), se empiezan a realizar estudios, para valorar su eficacia en NVC secundarias a estrías angioides.

Del análisis de todos los trabajos publicados, concluimos que la TFD no modifica el curso de las NVC secundarias a estrías angioides, solo enlentece su progresión, al disminuir la exudación de las membranas.

 

 

INHIBIDORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO VASCULAR ENDOTELIAL

El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) es una potente citoquina endotelial, que media en la permeabilidad vascular, proliferación de células endoteliales y en la inflamación. Estudios realizados con fármacos anti-VEGF en el tratamiento de NVC secundarias a DMAE avalan su eficacia, manteniendo o incluso mejorando su agudeza visual inicial en un porcentaje alto de casos.

En 2006 se publica el primer caso de NVC secundaria a estrías angioides tratado con bevacizumab, con resultados favorables, mejorando la agudeza visual y reducción de la actividad. Los sucesivos estudios, sobre el tratamiento con bevacizumab, en este tipo de pacientes, aseguran los mismos resultados, observando una estabilización de la visión y disminución del grosor medio macular medidos por OCT en la mayoría de los pacientes.

Finger et al. observó que la visión mejoraba de forma significativa en los pacientes con estadios más tempranos de la enfermedad, en comparación con estadios más avanzados, en los que sólo se producía una estabilización de la visión. Sin embargo, diferentes autores avalan los buenos resultados anatómicos y visuales del tratamiento con ranibizumab, con alta eficacia en la estabilización del grosor macular por OCT y agudeza visual.

Mimoun et al realizó una evaluación de la eficacia del tratamiento con ranibizumab dependiendo de la presencia o ausencia de PXE. Sus resultados sugieren que la eficacia de estos fármacos en el tratamiento de NVC secundaria a estrías angioides es independiente de la causa subyacente.

En 2015 han aparecido los primeros casos descritos en la literatura tratados con aflibercept con buenos resultados, tanto como tratamiento inicial como alternativa a pacientes no respondedores a inyecciones previas de ranibizumab.

Por tanto, la terapia con anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab o aflibercept) es el primer tratamiento que ha permitido obtener una estabilidad del cuadro e incluso una mejoría de la visión en pacientes con NVC secundaria a estrías angioides.

Infografías

Autora: Dra. Maria José Morillo Sánchez.

En nombre de la Asociación queremos agradecerle a la Dra. María José Morillo Sánchez y al resto del equipo de la Unidad de Distrofias Retinianas del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla: Dr. Rodríguez de la Rúa Franch, Dra. Ponte Zúñiga y Dra. López Domínguez, la información sobre esta patología que nos han hecho llegar. Para quienes la padecemos son documentos muy ilustrativos y completos. Tenemos el convencimiento de que esta publicación ayudará a muchas personas a conocer mejor la enfermedad e incluso a identificar síntomas y así poder contribuir a la detección temprana de la misma.