El cultivo de ojos en placas de Petri revela bases genéticas en la DMAE

El cultivo de ojos en placas de Petri revela bases genéticas en la DMAE
La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una de las causas más comunes de pérdida de visión en personas mayores de 65 años. La causa exacta es desconocida, pero el hecho de que los antecedentes familiares de DMAE aumenten el riesgo de que una persona presente esta afección sugiere que la genética juega un papel importante. Usando células madre derivadas de seis personas, los investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de California en San Diego «rehicieron» las células de la retina en el laboratorio. Este modelo de «ojo en una placa de Petri» les permitió buscar variantes genéticas que podrían contribuir a la DMAE.

El estudio, publicado el 9 de mayo de 2019 por Stem Cell Reports, reveló la importancia de una variación genética específica que afecta la expresión del gen VEGFA. El producto de este gen, la proteína VEGFA, es conocido por respaldar el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, un proceso que no funciona bien en la DMAE.

Usando este nuevo modelo de DMAE, los investigadores determinaron que una variación genética específica en una región del genoma que regula la expresión del gen VEGFA reduce la cantidad de VEGFA producida y contribuye directamente a la DMAE.

«No comenzamos con el gen VEGFA cuando buscamos causas genéticas de la DMAE«, dijo la autora principal Kelly A. Frazer, PhD, profesora de pediatría y directora del Instituto de Medicina Genómica de la Escuela de Medicina de la UC San Diego. «Pero nos sorprendió descubrir que, con muestras de solo seis personas, esta variación genética surgió claramente como un factor causal». Frazer dirigió el estudio con los co-primeros autores Erin N. Smith, PhD y Agnieszka D’Antonio-Chronowska , PhD, ambos científicos de su laboratorio.

La DMAE implica la degradación lenta de las células que forman la mácula, que forma parte de la retina, una región en la parte posterior del ojo que envía información al cerebro. El tratamiento más común para la DMAE es la inyección de un medicamento que inhibe el VEGF. Esta terapia bloquea la formación de nuevos vasos sanguíneos y la fuga de vasos anormales.

«Dado que las terapias de DMAE actuales funcionan al inhibir el VEGF, sabíamos que VEGF estaba involucrado en la DMAE», dijo D’Antonio-Chronowska. «Pero nos sorprendió que la variante causal resulte en una disminución de la expresión de VEGFA antes del inicio de la DMAE, y este hallazgo podría ser potencialmente relevante para el tratamiento de la DMAE con el uso de terapias anti-VEGF«.

El modelo de «ojo en un plato» se generó a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Los investigadores primero obtuvieron muestras de piel de los participantes y luego convirtieron las células de la piel en iPSCs como intermediario. Al igual que todas las células madre, las iPSC pueden auto renovarse, hacer más iPSC y diferenciarse en un tipo de célula especializada. Con el cóctel correcto de moléculas y factores de crecimiento, los investigadores persuadieron específicamente a las iPSC para que se convirtieran en células de la retina. El modelo resultante «ojos en placas de Petri» tomó características fisiológicas y moleculares similares a las células retinianas nativas, incluida una forma poligonal y pigmentación.

A continuación, el equipo recopiló datos moleculares, incluidas las transcripciones de ARN y la información epigenética, de los modelos de la retina. Integraron estos nuevos datos con datos complementarios publicados de 18 adultos con y sin DMAE. La variante genética más estrechamente asociada con la DMAE fue rs943080, una variación genética específica que afecta la expresión del gen VEGFA al alterar la actividad de una región distante del genoma. Cinco de los seis participantes tenían una copia de rs943080 y una persona tenía dos copias de la variante genética.

El equipo puso todos sus datos a disposición del público, brindando a los investigadores de todo el mundo la oportunidad de estudiar más a fondo las características moleculares de estas células retinales derivadas de iPSC. Planean desarrollar este modelo de retina para más personas y usarlo para investigar otros genes involucrados en la DMAE.

Los co-autores del estudio incluyen a: William W. Greenwald, Victor Borja, Hiroko Matsui, Paola Benaglio, Matteo D’Antonio, Radha Ayyagari, todos en UC San Diego; Lana R. Aguiar, UC San Diego y Universidade Católica de Brasilia; Robert Pogue, Universidade Católica de Brasilia; Shyamanga Borooah, UC San Diego y Universidad de Edimburgo.

Esta investigación fue financiada, en parte, por California Institute for Regenerative Medicine (grant GC1R-06673), National Institutes of Health (grants HG008118, HL107442, DK105541, DK112155, EY021237, P30CA023100, F31HL142151), Brazilian Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, Fulbright-Fight for Sight y la Foundation Fighting Blindness.

Traducción: Asociación Mácula Retina.