Resultados provisionales positivos de la Fase 1/2 de QR-110 para LCA10.

ProQR anuncia los resultados provisionales positivos de la Fase 1/2 del ensayo clínico de QR-110 en pacientes con LCA10 y planes para comenzar un ensayo pivotal de Fase 2/3.

  • QR-110 demostró una mejoría rápida y sostenida en la visión en la mayoría de los sujetos, medida por la agudeza visual y la movilidad.
  • QR-110 fue bien tolerado sin eventos adversos graves.
  • Se espera que comience en la primera mitad de 2019 un ensayo pivotal de Fase 2/3 .

ProQR Therapeutics, una compañía especializada en cambiar vidas a través de la creación de medicamentos de ARN transformadores para el tratamiento de enfermedades raras genéticas graves, anunció hoy los resultados de un análisis provisional de su ensayo de Fase 1/2 de QR-110 en pacientes con Amaurosis congénita 10 de Leber (LCA10) debido a la mutación p.Cys998X en el gen CEP290 . La LCA10 típicamente conduce a la ceguera infantil y no tiene opciones de tratamiento disponibles. En el ensayo, QR-110 demostró una mejoría rápida y sostenida en la visión en pacientes con LCA10, medida por la agudeza visual y el rendimiento de la movilidad, además de ser bien tolerada sin registrar eventos adversos graves. Los resultados de este análisis provisional se presentaron en la reunión de la Retinal Degeneration 2018 en Killarney, Irlanda por el investigador principal Artur Cideciyan, Ph.D., profesor de investigación de oftalmología en el Scheie Eye Institute, Universidad de Pennsylvania.

“Los resultados de este análisis provisional son alentadores y cumplen con nuestros criterios de decisión para detener la inscripción de pacientes en este estudio y avanzar a un ensayo pivotal de Fase 2/3”, dijo David Rodman, MD, vicepresidente ejecutivo de investigación y desarrollo de ProQR. “Observamos una mejoría clínicamente significativa en la visión en el ojo tratado, medida por puntos finales de registro tanto mecanicistas como potenciales. De acuerdo con las predicciones basadas en nuestros modelos de vasos ópticos derivados de pacientes, se observó una mejoría en la función visual tan pronto como dos meses después del tratamiento y fue máxima y estable a los tres meses y posteriormente. Estamos muy agradecidos con los participantes del estudio, sus cuidadores y los investigadores y su personal por el apoyo en el desarrollo de QR-110 en esta prueba”.

Thaddeus P. Dryja, MD, profesor de oftalmología en Escuela Médica de Harvard y Massachusetts Eye and Ear y miembro de la Academia Nacional de Ciencias, comentó:

“Estos resultados son los primeros datos humanos para evaluar la utilidad clínica de la terapéutica basada en ARN en una enfermedad de los fotorreceptores humanos, particularmente uno con una necesidad médica grave no satisfecha. Aunque se requerirá un ensayo confirmatorio para establecer el potencial completo del QR-110 para la LCA10, estos resultados sugieren que los oligonucleótidos terapéuticos tienen el potencial de ser ampliamente aplicables a un amplio espectro de trastornos retinianos hereditarios”.

En base a las conclusiones que se desprenden del ensayo de Fase 1/2, la Compañía estuvo de acuerdo con la FDA en enviar un protocolo para avanzar hacia una prueba pivotal de Fase 2/3. A la luz de esto, el análisis provisional originalmente planificado a los seis meses de tratamiento se aceleró hasta el punto de que ocho pacientes habían alcanzado los tres meses de tratamiento. Dado que se observó actividad comparable en los primeros dos niveles de dosis, el ensayo no aumentó hasta la dosis alta y la inscripción para participar en el ensayo se detuvo, en previsión del inicio de un ensayo de Fase 2/3.

Resultados del análisis provisional

Datos de eficacia: Aproximadamente el 60% de los sujetos mostraron una respuesta clínicamente significativa en la agudeza visual y los criterios de valoración de la movilidad a los tres meses de tratamiento y hubo una concordancia general entre los puntos finales. Se observaron señales de eficacia dentro de los dos meses con beneficios máximos observados dentro de dos a tres meses después del inicio del tratamiento. Un análisis secundario que evaluó todos los datos disponibles demostró que los efectos observados en la eficacia eran duraderos más allá de los tres meses.

Agudeza visual: en la mayoría de los pacientes, hubo una mejoría general sustancial en la mejor agudeza visual corregida (AVMC) evaluada por el examen de visión rudimentario de Berkeley (BRVT) y el examen ocular del tratamiento temprano de la retinopatía diabética (ETDRS). A los tres meses de tratamiento, la mejoría media (y el error estándar de la media, SEM) fue -0,67 LogMAR (SEM 0,32) con un 62,5% de los sujetos que mostraron una mejoría de LogMAR superior a -0,3 desde el inicio, lo que se considera clínicamente significativo. El cambio promedio en el ojo contralateral fue de 0.02 logMAR (SEM 0.05).

Movilidad: los efectos sobre la agudeza visual se correlacionan con los efectos sobre la movilidad. En la mayoría de los pacientes hubo una mejora general sustantiva en el rendimiento visual funcional, evaluada mediante una serie de cursos de movilidad en dificultad creciente e intensidades de luz múltiples. A los tres meses de tratamiento, la mejora media en los desplazamientos durante el curso de movilidad fue de 2.6 niveles (SEM 1.2), con un 57.1% de sujetos que mejoraron en más de 2.0 niveles, lo que se considera clínicamente significativo. El cambio promedio en el ojo contralateral fue de 1.36 (SEM 1.04).

Prueba de estímulo de campo completo (FST): las mejoras en la función visual se vieron respaldadas por un aumento significativo en la capacidad de detectar destellos de luz roja o azul según lo determinado por el FST. Después de tres meses de tratamiento, la mejoría media en la sensibilidad a la luz roja fue -0,74 log Cd / m 2 (SEM 0,35) y la mejora en la sensibilidad a la luz azul fue -0,91 log Cd / m 2 (SEM 0,38).

Inestabilidad ocular (OCI): Además, la mayoría de los pacientes mejoraron el nistagmo (movimientos oculares involuntarios en pacientes con baja visión), con un cambio promedio de log -0.14 mm (SEM 0.08) en OCI.

Seguridad: De los 10 sujetos dosificados en el estudio, un sujeto recibió las cuatro dosis y tres recibieron tres dosis, lo que representa un total combinado de más de 1.500 días de tratamiento. Hasta ahora, QR-110 fue bien tolerado sin eventos adversos serios relacionados con el tratamiento o el procedimiento. Todas las revisiones del comité de control de datos y seguridad (DSMC) se completaron sin restricciones en el aumento de la dosis o la dosificación pediátrica.

Inicio de la fase 2/3 prueba pivotal “ILLUMINATE”

La Compañía ha acordado con la FDA enviar un protocolo para comenzar un ensayo de Fase 2/3 que podría servir como el único ensayo de registro, que se llamará “ILLUMINATE“. El diseño preliminar para “ILLUMINATE” es un estudio doble ciego controlado de 12 meses. Se espera que el ensayo inscriba inicialmente a 30-40 pacientes con LCA10 debido a una o dos copias de la mutación p.Cys998X y ​​podría reactivarse de forma adaptativa. Se espera que los objetivos finales primarios en esta prueba incluyan la movilidad y la agudeza visual, entre otros. Se espera que el ensayo se realice en centros de Norteamérica y países europeos seleccionados. Pendiente de completar las discusiones sobre el diseño del estudio con la FDA en 2018, se espera que el ensayo comience en la primera mitad de 2019. En paralelo con el ensayo pivotal de Fase 2/3, la Compañía planea comenzar un ensayo en pacientes <6 años de edad.

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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