Retrasar el avance de las degeneraciones retinianas.

Las enfermedades hereditarias degenerativas de la retina, incluida la retinosis pigmentaria (RP), afectan a casi 2 millones de pacientes en todo el mundo. Estas enfermedades son causadas por unas 4500 mutaciones distintas en más de 250 genes.

Tal increíble diversidad genética complica la comprensión de la patología subyacente y sugiere que las intervenciones terapéuticas más útiles emplearán estrategias independientes de la mutación que puedan mejorar la patología celular compartida entre grandes grupos de mutaciones y pacientes.

Los estudios de modelos de retinosis pigmentaria (RP) animal han revelado una serie de afecciones patológicas comunes: estrés oxidativo, plegamiento anómalo de la proteína, citotoxicidad de los retinoides, toxicidad del hierro y fototransducción anómala.

Un trabajo reciente demostró que otro factor importante de estrés celular prevalente en un amplio espectro de modelos de retinosis pigmentaria (RP) murinos es la capacidad insuficiente del sistema ubiquitina-proteosoma para procesar proteínas mal plegadas o mal dirigidas en las células afectadas.

Además se demostró que la gravedad de la degeneración retiniana de los fotorreceptores se correlaciona con el grado de producción de proteínas mal plegadas. Posteriormente se ha encontrado una afección similar en el modelo de ratón del síndrome de Bardet-Biedl, un trastorno que afecta a los fotorreceptores entre otras células ciliadas.

Por el contrario, la manipulación genética que reduce la capacidad proteolítica de los proteosomas provocó una patología similar a la retinosis pigmentaria (RP) en retinas por lo demás normales.

El objetivo del presente estudio fue determinar si la supervivencia de los fotorreceptores degenerados podría ser respaldada por el aumento de la capacidad proteolítica de sus proteasomas. Nuestro objetivo fue aumentar la actividad del proteosoma en estas células utilizando dos estrategias genéticas independientes y se encontró que el efecto más potente se logró al sobreexpresar la subunidad PA28α del casquete del proteasoma 11S.

También se demostró que el mecanismo subyacente se basa principalmente en la estimulación de la degradación proteica independiente de la ubiquitina. La reproducción de ratones que sobreexpresan PA28α con dos modelos de ratón de degeneración de fotorreceptores da como resultado un retraso en la progresión de la enfermedad.

Se observa una preservación particularmente llamativa de los fotorreceptores en el ratón que lleva una copia de la mutación P23H en el gen de la rodopsina, que se encuentra con frecuencia en los pacientes con retinosis pigmentaria (RP) norteamericanos.

En ratones, activar la degradación de proteínas dañadas o innecesarias reduce la degeneración de las células de la retina, y retrasa el avance de las degeneraciones retinianas.

Traducción: Asociación Mácula Retina

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