El martes 19 de diciembre, la FDA anunció la aprobación de la terapia de reemplazo de genes Luxturna para el tratamiento de la distrofia retiniana asociada a la mutación RPE65 bialélica en niños y adultos. Esta decisión fue adoptada tras una recomendación unánime pero no vinculante para su aprobación realizada en octubre por un comité asesor de 16 miembros de la FDA.
Luxturna (Voretigene neparvovec; Spark Therapeutics), que se administra subretinalmente y usa un virus adenoasociado (AAV) como vector, es la primera terapia génica in vivo en recibir la aprobación de la FDA.
Esta histórica decisión fue precedida por una década de investigación clínica.
Los informes iniciales sobre la seguridad de la terapia de reemplazo del gen AAV para la Amaurosis congénita de Leber asociada a RPE65 se publicaron en 2008 y, a principios de este año se publicaron en The Lancet los resultados del ensayo de terapia génica Fase 3 RPE65, patrocinado por Spark Therapeutics.
Los participantes en el ensayo de Fase 3 de Spark fueron asignados de manera aleatoria para el tratamiento con Luxturna o para observación en una proporción de 2: 1 con pacientes en el grupo de tratamiento sometidos a cirugía en el segundo ojo después de los 18 días de la cirugía en el primer ojo. Un año después del tratamiento, los sujetos alcanzaron el objetivo principal de eficacia al demostrar la capacidad de circular por un laberinto con una luminosidad mucho más baja que antes del tratamiento. No se produjeron eventos adversos graves relacionados con el medicamento.
Incluso antes de la aprobación de la FDA, estos resultados sugerían el potencial de la terapia génica para enfermedades retinianas que antes no se podían tratar.
Entrevista realizada por la Dra Rachel Huckfeldt
Discutí el impacto del éxito de esta terapia con la Dra. Jacque Duncan, una experta en degeneraciones retinianas hereditarias de la UCSF Medical Center de San Francisco.
Rachel Huckfeldt (RH): ¿Crees que la aprobación de Luxturna por parte de la FDA agilizarán los ensayos clínicos y el procedimiento para aprobar posteriores terapias de reemplazo génico?
Jacque Duncan (JD): Sin lugar a dudas espero que ocurra eso. Creo que Spark ha sentado unas bases importantes para comprender lo que sería necesario para superar el proceso de aprobación de la FDA. Una vez que se aprueba una terapia como esta, probablemente facilite a la FDA revisar y aprobar otras terapias de reemplazo de genes. Ciertamente, hay muchos ensayos clínicos de terapia de reemplazo de genes en curso en este momento, por lo que espero que a otros les resulte más fácil eliminar el proceso regulatorio debido a los esfuerzos de Spark.
Creo que cada portador y promotor tendrá que demostrar independientemente la seguridad y luego la eficacia, pero las lecciones aprendidas de esta experiencia deberían facilitar a otros investigadores seguir caminos similares con sus propios tratamientos. El éxito de la terapia de reemplazo génico de la retina hasta ahora también ha llevado a que las degeneraciones retinianas se consideren un campo digno de investigación e inversión, y con suerte habrá ensayos clínicos adicionales que lleven como consecuencia a homologaciones y aprobaciones de la FDA.
RH: Uno de los aspectos realmente maravillosos de la terapia de reemplazo genético RPE65 ha sido la posibilidad de mejora de la función visual. Sin embargo, muchos de nuestros pacientes con degeneraciones retinianas mantienen una buena visión central hasta el final de la enfermedad, por lo que nuestro objetivo sería prevenir la pérdida de la visión. Ese objetivo se convierte en un reto con respecto a los criterios de valoración de los ensayos clínicos y la duración de los ensayos. ¿Cómo podemos planificar criterios de valoración para identificar este tipo de eficacia?
JD: Las degeneraciones retinianas relacionadas con RPE65 son un caso muy especial, en parte porque el gen se expresa específicamente en las células del ERP en lugar de en los fotorreceptores. No hay muchas degeneraciones retinianas para las que suceda eso, y con algunas excepciones, creo que es ingenuo esperar que otras terapias de reemplazo de genes puedan restaurar la función de la misma manera. Sin embargo, es maravilloso que haya sido la primera terapia que haya llegado tan lejos, porque probablemente haya facilitado el desarrollo de otros tratamientos.
La gran mayoría de las degeneraciones hereditarias de la retina son causadas por mutaciones que se manifiestan principalmente en los fotorreceptores. El objetivo sería identificar a los pacientes en una etapa temprana de la enfermedad y luego disminuir la tasa de degeneración y conservar al máximo posible la visión y la estructura de los fotorreceptores. Dado que tienden a ser enfermedades degenerativas lentas, necesitamos encontrar pautas de la función de los fotorreceptores, e idealmente también de la estructura, que puedan ser monitoreadas durante períodos de tiempo razonablemente cortos. Aquí es donde los estudios de historia natural de las enfermedades se convierten en algo realmente importante. Foundation Fighting Blindness ha apoyado la investigación de la historia natural de las degeneraciones de la retina relacionadas con ABCA4, y un estudio relacionado sobre la degeneración USH2A también está en marcha. El objetivo de estos estudios es identificar las medidas más sensibles, objetivas y confiables, así como cuál es el tiempo es necesario para detectar un cambio significativo.
Las conclusiones que se están obteniendo incluyen medidas cuantitativas del campo visual, que la FDA reconoce como una medida de la función visual. Una variable estructural como el área de la banda de la zona elipsoide medida en las exploraciones de OCT es una medida de resultado muy sensible y objetiva, pero tiene limitaciones con respecto a su pertinencia en pacientes en las etapas más tempranas o más recientes de la enfermedad. Creo que esas son las principales medidas de resultado para las terapias de reemplazo de genes.
Las imágenes estructurales de alta resolución, tales como las imágenes ópticas adaptativas de los fotorreceptores, son prometedoras, pero no son una tecnología ampliamente disponible en este momento. Creo que merece una investigación como medida de resultado secundaria o exploratoria dado que puede permitirnos visualizar fotorreceptores durante el curso de la degeneración.
RH: ¿Qué podemos hacer en nuestras propias clínicas y en la comunidad de oftalmología en general para asegurarnos de que tantos pacientes como sea posible tengan la oportunidad de beneficiarse de las terapias genéticas?
JD: Si estás pensando en terapias génicas específicas como tratamiento potencial, entonces lo más importante es facilitar las pruebas genéticas. Hay una serie de opciones comerciales y académicas para las pruebas. Con la aprobación por parte de la FDA del tratamiento RPE65, mi esperanza es que las compañías de seguros tengan más probabilidades de pagar y reembolsar las pruebas genéticas y el asesoramiento genético. Los pacientes que conocen sus mutaciones pueden entonces seguir la investigación que sea más relevante para ellos, participar en ensayos clínicos y, con suerte, beneficiarse de terapias genéticas específicas que también serán aprobadas por la FDA en el futuro.
RH: He notado una mayor sensación de optimismo en muchos de mis pacientes con degeneraciones retinianas en los últimos meses como resultado de la atención que ha recibido la terapia de reemplazo del gen RPE65. Varios pacientes han vuelto después de no haber sido atendidos en años gracias únicamente a estas informaciones. ¿Has notado algo similar?
JD: El éxito de este tratamiento ha sensibilizado a la opinión pública en este ámbito y ha conseguido que los pacientes sientan que vale la pena buscar la ayuda de un oftalmólogo que tenga experiencia en degeneración de la retina. Tanto los pacientes como sus familiares y amigos están pidiendo información sobre los resultados y se han interesado en aprender más sobre lo que significa esta terapia para ellos y para su problema. Los resultados de este ensayo han aumentado la conciencia de la oportunidad de desarrollar terapias innovadoras que realmente puedan cambiar el futuro. Incluso si esta terapia de reemplazo de genes en particular no es relevante para pacientes individuales, su éxito está dando a las personas mucho optimismo y esperanza.
