Distrofia macular de inicio tardío relacionada con el gen CDHR1

Distrofia macular de inicio tardío relacionada con el gen CDHR1

Se ha leído con interés la serie de pacientes descrita por Ba-Abbad y otros [1]. Si bien las variantes de truncamiento paralelo del gen CDHR1 dan lugar a distrofias de cono, o de conos y bastones compatibles con el ratón knockout Cdhr1, [2] resulta intrigante que ciertas variantes de empalme o de falta de sentido paralelo en el gen CDHR1 puedan dar lugar a una distrofia macular de inicio tardío.

Las variantes de CDHR1 descritas en asociación con la distrofia macular de inicio tardío [1] parecen afectar a los ectodominios de CDHR1. Aunque las seis repeticiones de caderina extracelular forman la parte más larga de la proteína, son las más conservadas, lo que sugiere una importante función biológica [3]. El análisis ultraestructural con etiquetado inmunológico del CDHR1 en las retinas murinas identificó que los discos evaginantes y nacientes en la base de los segmentos externos del fotorreceptor forman conexiones basadas en el CDHR1 con los segmentos internos [4]. Formados a partir de los ectodominios del CDHR1, los contactos se pierden a medida que los discos del segmento externo maduran. Esta separación física ocurre a través de la ruptura proteolítica del ectodominio CDHR1 [3]. Las variantes no truncantes del CDHR1 que afectan al ectodominio pueden interferir con su división proteolítica, o con las uniones al segmento interno, lo que da lugar a segmentos externos distróficos sin una degeneración generalizada de los fotorreceptores que se observa en las variantes truncantes paralelas.

c.783G>ACDHR1 parece ser la variante más común de CDHR1 asociada con la distrofia macular de inicio tardío, basada en la frecuencia media de los alelos [1, 5]. De hecho, cuando se incluyen las variantes hipomórficas, la CDHR1 estaba entre las causas más comunes de distrofia macular y de cono o bastón en una gran serie [6]. Aunque la distrofia macular aislada parece ser el fenotipo más común en los homocigotos c.783G>AC DHR1 [5], se ha informado de una degeneración de la retina periférica [7], lo que sugiere la influencia de modificadores desconocidos que pueden dar lugar a una degeneración de los fotorreceptores de bastones en lugar de sólo una afectación macular. La identificación de la pareja de unión del segmento interno del CDHR1 y la enzima que cataliza la división del ectodominio CDHR1 puede ayudar a explicar la distrofia macular predominante en esta cohorte. Las variantes de estos genes desconocidos pueden actuar por sí mismas como potenciales modificadores de la enfermedad, o incluso ser causantes de la enfermedad por sí mismas.

Fenotipos similares se encuentran asociados a las variantes CDHR1, PROM1 y PRPH2, todas las cuales codifican proteínas que apoyan la estructura del segmento externo del fotorreceptor. Queda por determinar por qué los conos, o los fotorreceptores maculares en general, parecen ser más susceptibles a los efectos de variantes específicas de estos genes.

Referencias

1.Ba-Abbad R, Robson AG, Mahroo OA, Wright G, Schiff E, Duignan ES, et al. A clinical study of patients with novel CDHR1 genotypes associated with late-onset macular dystrophy. Eye. 2020.

2.Rattner A, Smallwood PM, Williams J, Cooke C, Savchenko A, Lyubarsky A, et al. A photoreceptor-specific cadherin is essential for the structural integrity of the outer segment and for photoreceptor survival. Neuron. 2001;32:775–86.

3.Rattner A, Chen J, Nathans J. Proteolytic shedding of the extracellular domain of photoreceptor cadherin. Implications for outer segment assembly. J Biol Chem. 2004;279:42202–10.

4.Burgoyne T, Meschede IP, Burden JJ, Bailly M, Seabra MC, Futter CE. Rod disc renewal occurs by evagination of the ciliary plasma membrane that makes cadherin-based contacts with the inner segment. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112:15922–7.

5.Charbel Issa P, Gliem M, Yusuf IH, Birtel J, Müller PL, Mangold E, et al. A specific macula-predominant retinal phenotype is associated with the CDHR1 variant c.783G>A, a silent mutation leading to in-frame exon skipping. Investig Ophthalmol Vis Sci. 2019;60:3388–97.

6.Birtel J, Eisenberger T, Gliem M, Muller PL, Herrmann P, Betz C, et al. Clinical and genetic characteristics of 251 consecutive patients with macular and cone/cone-rod dystrophy. Sci Rep. 2018;8:4824.

7.Bessette AP, DeBenedictis MJ, Traboulsi EI. Clinical characteristics of recessive retinal degeneration due to mutations in the CDHR1 gene and a review of the literature. Ophthalmic Genet. 2018;39:51–5.

Yusuf, I.H., MacLaren, R.E. & Charbel Issa, P. CDHR1-related late-onset macular dystrophy: further insights. Eye (2020). https://doi.org/10.1038/s41433-020-01212-3

Traducción: Asociación Mácula Retina.