Restauran la visión retrocediendo el reloj epigenético

Las neuronas se deterioran progresivamente con la edad y pierden la resistencia a las lesiones. Se observa que el tratamiento con tres factores de transcripción puede volver a dotar a las neuronas del ojo adulto con las características de la juventud y la capacidad de regeneración.

El envejecimiento tiene consecuencias negativas para todas las células y órganos de nuestro cuerpo. Nuestro cerebro no es una excepción. Las neuronas en el cerebro en desarrollo forman circuitos que pueden adaptarse a los cambios y regenerarse en respuesta a las lesiones. Se sabe desde hace tiempo1 que estas capacidades disminuyen con el tiempo, pero los cambios moleculares que subyacen a este deterioro han permanecido misteriosos. Lu y otros2 demuestran en un artículo en Nature que las neuronas del ojo pueden ser programadas para volver a un estado juvenil en el que readquieren su capacidad de resistencia a las lesiones y de regeneración. Las conclusiones de los autores arrojan luz sobre los mecanismos del envejecimiento y apuntan a una potente diana terapéutica para las enfermedades neurológicas relacionadas con la edad.

Las células ganglionares de la retina (CGR) residen en los ojos y, por lo tanto, fuera del cráneo, pero son genuinas neuronas cerebrales. Inicialmente se desarrollan como parte del cerebro anterior. Posteriormente, las células ganglionares de la retina extienden proyecciones llamados axones fuera del ojo para hacer conexiones con las neuronas del propio cerebro. Estos axones, que se unen para formar el nervio óptico, sobreviven y se regeneran si se dañan en las primeras etapas del desarrollo, pero no después de alcanzar la madurez3,4. La evidencia indica3,5 que este cambio es intrínseco a las células ganglionares de la retina, en lugar de reflejar los cambios en las células circundantes.

En innumerables estudios se han buscado factores que pueden prevenir o promover la supervivencia y la regeneración de las células ganglionares de la retina. Se ha identificado un puñado de esos factores que pueden dotar a las células ganglionares de la retina maduras de cierto grado de supervivencia y capacidad de regeneración, pero no lo suficiente para mantener o restaurar completamente la visión después de un daño en el nervio óptico4.

Lu y otros se preguntaron si era posible revertir las células ganglionares de la retina a una “edad” más joven, y si hacerlo permitiría que las células se regeneraran. Infectaron a las células ganglionares de la retina en ratones con virus adeno-asociados. Estos inofensivos virus habían sido genéticamente manipulados para inducir la expresión de tres de los “factores Yamanaka“, un grupo de cuatro factores de transcripción (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc) que pueden desencadenar qué tipos de células maduras adopten un estado inmaduro6. Este método normalmente conlleva riesgos in vivo: los factores Yamanaka pueden hacer que las células adopten nuevas identidades y características no deseadas, lo que puede provocar tumores o la muerte7. Afortunadamente, Lu y sus compañeros de trabajo encontraron que podían evitar estos peligros expresando sólo Oct4, Sox2 y Klf4 (juntos llamados OSK).

Los autores probaron la capacidad de las células ganglionares de la retina infectadas para regenerarse si los axones de las células eran aplastados. Descubrieron que los virus que expresan el OSK desencadenaban la regeneración del RGC y la extensión de los axones a larga distancia después de un daño en el nervio óptico (Fig. 1), sin alteraciones aparentes en la identidad del RGC, la formación de tumores retinianos o cualquier otro efecto negativo.

Restaurando la visión en ratones

Figura 1 | Restaurando la visión en los ratones. Las células ganglionares de la retina (CGR) transmiten la información visual del ojo al cerebro a través de proyecciones llamadas axones. El deterioro de los axones de las RGC impide la transmisión de esta información, lo que lleva a la pérdida de la visión. Lu et al.2 informan que el tratamiento de las CGR dañadas con un cóctel de factores de transcripción llamado OSK restaura las células a un estado juvenil, lo que lleva a la regeneración de los axones y a la restauración de la visión en los ratones.

La expresión OSK tuvo efectos beneficiosos en la regeneración de axones CGR tanto en ratones jóvenes como en los de mayor edad. En algunos casos, los axones regenerados se extendieron desde el ojo hasta el quiasma óptico (la ubicación en la base del cerebro en la que los nervios ópticos de cada ojo se cruzan con el hemisferio cerebral opuesto). Es notable que los efectos del quiasma óptico se observan en animales más viejos, porque los estudios de la regeneración del quiasma óptico se suelen realizar en animales relativamente jóvenes, que tienen una capacidad regenerativa natural residual. Así pues, las pruebas sugieren que el enfoque de Lu y sus colegas puede restablecer plenamente la capacidad regenerativa a largo plazo en las CGR maduras, lo que constituye un hito en este campo.

Casi todas las técnicas utilizadas anteriormente para mejorar la supervivencia de las CGR y el recrecimiento de los axones tuvieron que realizarse antes de que se produjeran daños en el nervio óptico4 , una restricción incompatible con el uso terapéutico de una técnica. Sorprendentemente, Lu y sus colegas demostraron que podían inducir la expresión del CGR en diferentes puntos temporales – incluso después de una lesión de los axones – y aún así mejorar la supervivencia y la regeneración del CCG. Estos efectos no se limitaron a la lesión del nervio óptico; la expresión del OSK también revirtió eficazmente el CGR y la pérdida de visión en un modelo de glaucoma en ratones (la causa más común de ceguera humana). La expresión del OSK en los CGR después de la pérdida de axón y de visión (pero antes de que los CGR murieran) restauró completamente la visión en estos animales. Lo mismo ocurrió con los ratones viejos de tipo salvaje: El OSK permitió a los ratones viejos recobrar la visión de joven.

¿Por qué la reprogramación de viejas células ganglionares de la retina a un estado más joven podría promover la regeneración y restaurar la visión?

Un modelo emergente en el campo del envejecimiento es que, con el tiempo, las células acumulan ruido epigenético – cambios moleculares que alteran los patrones de expresión génica8, incluyendo cambios transcripcionales y cambios en los patrones de los grupos metilo en el ADN. En conjunto, estos cambios hacen que las células pierdan su identidad y, por lo tanto, las pautas de expresión del ADN, el ARN y las proteínas que en su día promovieron su resistencia juvenil9,10. Dado el creciente entusiasmo por la metilación del ADN como marcador de la edad celular, los autores se preguntaron si la expresión del OSK contrarrestaba de alguna manera los efectos negativos del envejecimiento o la lesión de los axones en la metilación del ADN.

Los componentes de ARN de la máquina de síntesis de proteínas de una célula, denominada ribosoma, están codificados por genes de ADN ribosómico que acumulan constantemente marcas de metilo con la edad. Por lo tanto, se considera que el “reloj de metilación del ADN” ribosómico es una estimación fiable de la edad de la célula11. Lu y otros descubrieron que el daño de los axones de las células ganglionares de la retina aceleraba la metilación del ADN ribosómico de una manera que imitaba el envejecimiento celular acelerado, mientras que la expresión del OSK contrarrestaba esa aceleración, lo que indicaba que la lesión tisular en general podría ser una forma de envejecimiento acelerado.

El grupo también probó si se requiere la eliminación de la metilación del ADN para que el OSK regenere los axones o restaure la visión en ratones viejos. Las enzimas TET (TET1, TET2 y TET3) catalizan la eliminación de la metilación del ADN12. Los autores demostraron que el OSK inducía la expresión de los genes TET1 y TET2, y que la reducción de la producción de TET1 y TET2 bloqueaba los efectos del OSK en la regeneración de la RGC y la restauración de la visión en los ratones viejos. Por lo tanto, los cambios en la metilación del ADN parecen esenciales para los efectos del OSK. De hecho, Lu y otros descubrieron que el OSK restauraba los patrones juveniles de metilación del ADN a través de un amplio conjunto de genes implicados en la supervivencia, el crecimiento y la conectividad de las neuronas. Estos patrones se producen en regiones cromosómicas que tienen altos niveles de PRC2, un complejo proteínico que altera la metilación durante el desarrollo y el envejecimiento13. En el futuro, será importante determinar el grado exacto en que los efectos positivos del OSK están mediados por el restablecimiento de los patrones de metilación del ADN, y los mecanismos posteriores que guían el restablecimiento celular.

¿Es probable que los hallazgos de Lu y sus colegas sean relevantes para los humanos?

Los autores descubrieron que la expresión del OSK mejoró el recrecimiento de los axones y la supervivencia de las células en las neuronas humanas in vitro. Los efectos del OSK en las personas aún no han sido probados, pero los resultados existentes sugieren que es probable que el OSK reprograme las neuronas cerebrales de todas las especies.

Las investigaciones futuras también deberían abordar la cuestión de si la expresión del OSK puede tener los mismos efectos notables en las neuronas de otras partes del cerebro y la médula espinal. Dado que las células ganglionares de la retina son neuronas cerebrales genuinas, hay buenas razones para pensar que lo harán. Como tal, los hallazgos actuales están destinados a despertar una tremenda expectación, no sólo en el campo de la restauración de la visión, sino también en aquellos que buscan entender la reprogramación epigenética de las neuronas y de otros tipos de células en general. Durante décadas, se argumentó que la comprensión de los procesos normales de desarrollo neuronal conduciría algún día a las herramientas para reparar el cerebro envejecido o dañado. El trabajo de Lu y sus colegas deja claro: esa era ya ha llegado.

Las investigaciones futuras también deberían abordar la cuestión de si la expresión del OSK puede tener los mismos efectos notables en las neuronas de otras partes del cerebro y la médula espinal. Dado que los RGC son neuronas cerebrales genuinas, hay buenas razones para pensar que lo harán. Como tal, los hallazgos actuales están destinados a despertar una tremenda expectación, no sólo en el campo de la restauración de la visión, sino también en aquellos que buscan entender la reprogramación epigenética de las neuronas y de otros tipos de células en general. Durante décadas, se argumentó que la comprensión de los procesos normales de desarrollo neuronal conduciría algún día a las herramientas para reparar el cerebro envejecido o dañado. El trabajo de Lu y sus colegas lo deja claro: esa era ya ha llegado.

References

1.D.-B., D. Nature 125, 230–231 (1930).

2.Lu, Y. et al. Nature 588, 124–129 (2020).

3.Goldberg, J. L., Klassen, M. P., Hua, Y. & Barres, B. A. Science 296, 1860–1864 (2002).

4.Laha, B., Stafford, B. K. & Huberman, A. D. Science 356, 1031–1034 (2017).

5.Horsburgh, G. M., Lund, R. D. & Hankin, M. H. J. Comp. Neurol. 327, 323–340 (1993).

6.Takahashi, K. & Yamanaka, S. Cell 126, 663–676 (2006).

7.Abad, M. et al. Nature 502, 340–345 (2013).

8.Oberdoerffer, P. et al. Cell 135, 907–918 (2008)

9.López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. Cell 153, 1194–1217 (2013).

10.Horvath, S. Genome Biol. 14, 3156 (2013).

11.Wang, M. & Lemos, B. Genome Res. 29, 325–333 (2019).

12.Rasmussen, K. D. & Helin, K. Genes Dev. 30, 733–750 (2016).

13.Laugesen, A., Højfeld, J. W. & Helin, K. Mol. Cell 74, 8–18 (2019).

Lu, Y., Brommer, B., Tian, X. et al. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature 588, 124–129 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2975-4

Traducción: Asociación Mácula Retina.

Autor: Andrew D. Huberman

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