Las células que componen el ojo tienen orígenes evolutivos antiguos
Los vertebrados tienen una amplia variedad de número de tipos de células en la retina del ojo, pero la mayoría de estos tipos de células parecen tener un origen común.
Imagen: El tejido retiniano de especies de vertebrados, como ratones y humanos, ha permanecido notablemente conservado desde el origen de los vertebrados con mandíbulas hace más de 400 millones de años. Este diagrama muestra las similitudes entre las células retinianas de humanos y ratones, incluyendo las células ganglionares retinianas «pequeñas» (MGCs) ON y OFF.
Karthik Shekhar y sus colegas suscitaron cierto asombro cuando recogieron ojos de vaca y cerdo en las carnicerías de Boston, pero esos ojos, procedentes de 17 especies distintas, incluida la humana, están proporcionando información sobre la evolución de la retina de los vertebrados y podrían permitir desarrollar mejores modelos animales para las enfermedades oculares humanas.
La retina es un ordenador en miniatura que contiene diversos tipos de células que procesan colectivamente la información visual antes de transmitirla al resto del cerebro. En un análisis comparativo entre animales de los muchos tipos de células de la retina –sólo los ratones tienen 130 tipos de células en la retina, como han demostrado los estudios anteriores de Shekhar–, los investigadores llegaron a la conclusión de que la mayoría de los tipos de células tienen una historia evolutiva antigua. Estos tipos celulares, que se distinguen por sus diferencias a nivel molecular, dan pistas sobre sus funciones y cómo participan en la construcción de nuestro mundo visual.
La notable conservación de ciertas células en la retina a través de diferentes especies sugiere que la retina del último ancestro común de todos los mamíferos, que habitó la Tierra hace unos 200 millones de años, debe haber tenido una complejidad comparable a la de los mamíferos modernos. De hecho, hay indicios claros de que algunos de estos tipos de células se remontan a más de 400 millones de años, hasta los ancestros comunes de todos los vertebrados, es decir, mamíferos, reptiles, aves y peces con mandíbula.
Los resultados se publicaron en la revista Nature como parte de un paquete de 10 artículos que informan sobre los últimos resultados de los esfuerzos de la BRAIN Initiative Cell Census Network’s para crear un atlas de tipos celulares del cerebro de ratón adulto. El autor principal es Joshua Sanes, un estudiante graduado en ingeniería química y biomolecular en el grupo de Shekhar en la Universidad de California, Berkeley. El trabajo fue una colaboración paritaria con el grupo de Joshua Sanes en la Universidad de Harvard.
Los resultados fueron una sorpresa, ya que la visión de los vertebrados varía mucho de una especie a otra. Los peces necesitan ver bajo el agua, los ratones y los gatos necesitan una buena visión nocturna y los monos y los humanos han desarrollado una visión diurna muy aguda para cazar y buscar comida. Algunos animales ven colores intensos, mientras que otros se conforman con ver el mundo en blanco y negro.
Sin embargo, numerosos tipos de células son comunes a toda una serie de especies de vertebrados, lo que sugiere que los programas de expresión génica que definen estos tipos probablemente se remontan al ancestro común de los vertebrados con mandíbula, concluyeron los investigadores.
El equipo descubrió, por ejemplo, que un tipo de célula, la célula ganglionar «pequeña» de la retina, responsable de nuestra capacidad para ver con detalle, no es exclusiva de los primates, como se creía. Analizando datos de expresión génica a gran escala mediante métodos de inferencia estadística, los investigadores descubrieron homólogos evolutivos de las células pequeñas en todos los demás mamíferos, aunque estos homólogos se daban en proporciones mucho menores.
«Lo que vemos es que algo que se creía exclusivo de los primates no lo es en absoluto. Se trata de una versión remodelada de un tipo de célula que probablemente es muy antiguo», afirma Shekhar, profesor adjunto de ingeniería química y biomolecular de la Universidad de Berkeley. «La retina de los primeros vertebrados era probablemente extremadamente sofisticada, pero la lista de piezas se ha utilizado, ampliado, reutilizado o remodelado en todas las especies que han evolucionado desde entonces».
Casualmente, una de las colaboradoras de Shekhar en la Universidad de California, Berkeley, llamada Teresa Puthussery y perteneciente a la Escuela de Optometría, anunció el mes pasado en la revista Nature un descubrimiento significativo. Se trata de la presencia de un tipo de célula que previamente se consideraba perdida en el ojo humano, específicamente una célula ganglionar de la retina encargada de la estabilización de la mirada. Puthussery y su equipo utilizaron la información de un artículo previo en el que Shekhar también participó como coautor. Gracias a este artículo, pudieron seleccionar marcadores moleculares que facilitaron la identificación de este tipo de célula en muestras de tejido retiniano obtenidas de primates.
Los descubrimientos no son, en cierto sentido, una sorpresa total, ya que los ojos de los vertebrados tienen un plan similar: La luz es detectada por los fotorreceptores, que transmiten la señal a las células bipolares, horizontales y amacrinas, que a su vez conectan con las células ganglionares de la retina, las cuales transmiten los resultados a la corteza visual del cerebro. Shekhar utiliza nuevas tecnologías, en particular la genómica unicelular, para analizar la composición molecular de miles o decenas de miles de neuronas a la vez dentro del sistema visual, desde la retina hasta el córtex visual.
Dada la notable variabilidad en el número de tipos de células retinianas identificados en vertebrados, que oscila alrededor de 70 en humanos y 130 en ratones, según investigaciones previas de Shekhar y su equipo, los orígenes de esta diversidad celular han sido un misterio.
Según Shekhar, una posible conclusión derivada de la nueva investigación sugiere que, a medida que el cerebro de los primates evolucionó hacia una mayor complejidad, se volvieron menos dependientes del procesamiento de señales directamente en el ojo, una función crucial para las respuestas reflejas, como reaccionar ante la proximidad de un depredador. En cambio, se inclinaron hacia un análisis más profundo dentro del córtex visual. Este cambio podría explicar la aparente disminución de tipos celulares molecularmente distintos en la retina humana.
«Nuestro estudio indica que la retina humana pudo haber evolucionado, optando por cambiar de tipos de células especializadas en cálculos visuales sofisticados a tipos que básicamente transmiten al cerebro una imagen del mundo visual de manera relativamente sin procesar, permitiéndonos realizar tareas mucho más complejas», afirma Shekhar. «Estamos sacrificando velocidad en favor de precisión».
El detallado mapeo de los tipos de células en diversas retinas de vertebrados podría ser fundamental para la investigación de enfermedades oculares en humanos. El grupo de Shekhar se enfoca también en estudiar las características moleculares del glaucoma, la principal causa de ceguera irreversible a nivel mundial y, en Estados Unidos, la segunda más común después de la degeneración macular.
A pesar de que los ratones son un modelo animal preferido para estudiar el glaucoma, presentan una escasa cantidad de células ganglionares pequeñas en la retina. Estos tipos de células representan solo entre el 2% y el 4% de todas las células ganglionares en ratones, a diferencia del 90% que representan en los seres humanos.
«Shekhar destaca la importancia clínica de este trabajo, ya que las células ganglionares pequeñas probablemente sean las más relevantes en el glaucoma humano. Conocer sus homólogas en el ratón, según él, contribuirá a mejorar el diseño e interpretación de modelos de ratón para estudios de glaucoma».
Transcriptómica unicelular
Durante los últimos ocho años, Shekhar y Sanes han estado aplicando enfoques genómicos unicelulares para perfilar las moléculas de ARNm de las células y clasificarlas según sus huellas dactilares de expresión génica. Esta técnica ha ayudado gradualmente a identificar cada vez más tipos celulares distintos dentro de la retina, muchos de ellos a través de estudios que Shekhar inició mientras era becario postdoctoral con Aviv Regev, uno de los pioneros de la genómica unicelular, en el Instituto Broad. Fue en su laboratorio donde Shekhar empezó a trabajar con Sanes, un reputado neurobiólogo de la retina que se convirtió en coasesor y colaborador de Shekhar.
En el estudio actual, querían ampliar su enfoque transcriptómico unicelular a otras especies para comprender cómo han cambiado los tipos de células de la retina a lo largo de la evolución. En total, reunieron ojos de 17 especies: humanos, dos monos (macaco y tití), cuatro roedores (tres especies de ratones y una ardilla terrestre), tres ungulados (vaca, oveja y cerdo), musaraña arborícola, zarigüeya, hurón, pollo, lagarto, pez cebra y lamprea.
Con el equipo de Sanes en Harvard realizando los experimentos transcriptómicos y el equipo de Shekhar en la UC Berkeley realizando el análisis computacional, se identificaron muchos tipos celulares nuevos en cada una de las especies. A continuación, asignaron esta variedad a un conjunto más reducido de «ortotipos», es decir, tipos celulares que probablemente descienden del mismo tipo celular ancestral en los primeros vertebrados.
En el caso de las células bipolares, que son una clase de neuronas situadas entre los fotorreceptores y las células ganglionares de la retina, encontraron 14 ortotipos distintos. La mayoría de las especies existentes contienen entre 13 y 16 tipos bipolares, lo que sugiere que estos tipos han evolucionado poco. En cambio, hallaron 21 ortotipos de células ganglionares de la retina, que presentan una mayor variación entre especies. Los estudios realizados hasta ahora han identificado más de 40 tipos distintos en ratones y unos 20 en humanos.
Curiosamente, la pronunciada divergencia evolutiva entre tipos de células ganglionares de la retina, en comparación con otras clases retinianas, sugiere que la selección natural actúa con más fuerza en la diversificación de los tipos de neuronas que transmiten información de la retina al resto del cerebro.
También descubrieron que numerosos factores de transcripción, implicados en la especificación del tipo de célula retiniana en ratones, están muy conservados, lo que sugiere que los pasos moleculares que conducen al desarrollo de la retina también podrían estar conservados evolutivamente.
Basándose en este nuevo trabajo, Shekhar está reorientando su investigación sobre el glaucoma hacia los análogos de las células enanas, llamadas células alfa, en ratones.
El trabajo fue apoyado principalmente por los Institutos Nacionales de Salud (K99EY033457, R00EY028625, R21EY028633, U01MH105960, T32GM007103), la Iniciativa Chan-Zuckerberg (CZF-2019-002459) y la Fundación de Investigación del Glaucoma (CFC4). Shekhar también agradece el apoyo del Hellman Fellows Program. Sanes fue financiado en parte por la Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies Initiative, o Iniciativa BRAIN, de los NIH.
Illustration by Hugo Salais, Metazoa Studio, Spain
Traducción: Asociación Mácula Retina
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