Trasplante de células madre: Restaurar la visión en la DMAE puede ser posible

Restaurar la visión en la DMAE puede ser una posibilidad con el trasplante de células madre.

Dada la alta incidencia de la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) -con unos 10 u 11 millones de pacientes afectados, 2 millones de los cuales tienen pérdida severa de visión- la necesidad de tratamientos para restaurar la visión es evidente.

Las terapias con células madre se encuentran entre los tratamientos considerados potencialmente viables para tratar las enfermedades degenerativas, entre los que se incluyen el reemplazo directo de las células huéspedes y, más comúnmente, la secreción de factores tróficos que facilitan la supervivencia de las células existentes. El Dr. Rajesh Rao señaló que, a pesar de las mutaciones en la terapia génica, hay una indicación más amplia que puede aplicarse a las diversas enfermedades degenerativas, especialmente en presencia de una gran pérdida de células.

Los candidatos para el trasplante incluyen células madre pluripotentes, células madre embrionarias y células autólogas como las que se originan en el tejido adiposo, la médula ósea y las células fetales, y todas han sido trasplantadas a pacientes con diversos grados de éxito así como de controversia, según el Dr. Rao, el profesor Leonard G. Miller de Oftalmología y Ciencias Visuales y Patología de la Universidad de Michigan, Ann Arbor.

Los procedimientos para realizar el trasplante incluyen una vitrectomía estándar, cirugía intraocular o introducción de las células a través del espacio supracoroideo.

Las terapias con células madre se encuentran entre los tratamientos que se consideran potencialmente viables para tratar las enfermedades degenerativas, como el reemplazo directo de las células receptoras y, más comúnmente, la liberación de factores tróficos que facilitan la supervivencia de las células existentes. El Dr. Rajesh Rao dijo que hay que destacar que es una posibilidad importante, a pesar de las mutaciones en la terapia genética que puede aplicarse a las diversas enfermedades degenerativas, especialmente en presencia de una gran pérdida de células.

La administración de las células a través del espacio supracoroideo

En un estudio preliminar no controlado y sin enmascarar a través del espacio supracoroideo (Ho et al. Am J Ophthalmol 2017;179:67-80), se administraron células derivadas del cordón umbilical a 33 de 35 pacientes con DMAE seca bilateral con atrofia geográfica. Un año después de la operación, se produjeron aumentos de la agudeza visual mejor corregida de 10 o más y 15 o más letras, respectivamente, en el 34,5% (10 de 29 ojos) y el 24,1% (7 de 29 ojos) de los ojos tratados con palucorcel (CNTO-2476, Janssen Biotech), en comparación con el 3,3% (1 de 30 ojos para ambos) de los ojos restantes no tratados. Una advertencia con respecto a este estudio es que los resultados generales mostraron que el 17,1% de los pacientes tenían un desprendimiento de retina y el 37,1% tenían perforaciones en la retina, ambos secundarios al procedimiento de trasplante.

Obtención del epitelio pigmentario de la retina (EPR) a partir de células madre pluripotentes

En dos métodos investigados recientemente para utilizar las células EPR, se inyectó como suspensión o se colocó en un “parche” biodegradable. El proceso de suspensión es técnicamente más sencillo y utiliza una incisión más pequeña, con lo que se genera menos daño en la retinotomía con un menor riesgo de hemorragia en comparación con el método de “parche”, que tiene la ventaja de ser un confluente y polarizado monocapa.

Y cuando hay ventajas, también hay inconvenientes. Es posible que la suspensión no se asiente en las zonas atróficas deseadas y que no forme una monocapa. El método del ·parche” es una cirugía a mayor escala que conlleva más traumatismos, posibilidades de hemorragia y vítreorretinopatía proliferativa (PVR), y requiere un taponamiento con aceite de silicona.

Células autólogas versus alogénicas

También hay ventajas y desventajas asociadas al uso de los tipos de células utilizadas, es decir, las células autólogas y alogénicas. Las primeras tienen menos posibilidades de dar una respuesta autoinmune, pero al mismo tiempo son más caras, se pueden presentar mutaciones y cambios en el número de copias durante el proceso de reprogramación, y la eficacia varía durante la diferenciación debido a la “memoria” de los orígenes de las células.

Las células alogénicas están “listas para usar” y cuestan menos, pero los pacientes pueden tener una mayor necesidad de terapia inmunosupresora.

Suspensión de ensayos clínicos

Los estudios de la inyección de células madre embrionarias en el ojo se remontan al año 2012, cuando The Lancet (https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60028-2) publicó los primeros resultados de 18 pacientes, la mitad con la enfermedad de Stargardt y la otra mitad con la DMAE seca.

De los siete pacientes seguidos durante 1 año, las Agudezas visuales variaron de 20/200 movimientos de la mano. Tres pacientes con DMAE tuvieron un aumento de Agudeza visual de 15 letras, uno de 13 letras, y tres se mantuvieron estables. En el grupo de Stargardt, a 1 año, tres tuvieron al menos mejoras de 15 letras, tres fueron estables, y uno una disminución de más de 10 letras. Las complicaciones incluían un caso de endoftalmitis y el crecimiento de las membranas epiretinales derivadas de injertos de EPR. Si bien la cirugía en general parecía segura, se produjeron eventos adversos y no se disponía de tecnologías de imagen de alta resolución ni de una identificación específica para las células trasplantadas.

En un estudio de 2017 sobre células madre pluripotentes inducidas publicado en el New England Journal of Medicine (2017;376:1038-1046) se incluyó a dos pacientes con DMAE húmeda avanzada. En un paciente, la reprogramación indujo mutaciones oncogénicas. En un estudio publicado en Oftalmología (2018;125:1765-1775) que incluyó 12 pacientes con la enfermedad de Stargardt, la microperimetría no mostró ningún beneficio del tratamiento a los 12 meses en ninguno de los pacientes y también se encontró evidencia de toxicidad. Se observó hiperpigmentación, lo que sugirió un injerto de células; sin embargo, la hiperpigmentación también puede ser evidencia de células muertas.

Ensayos con “parches”

En 2018 se publicaron dos de esos ensayos. El primer ensayo del Reino Unido (Nature Biotech 2018; doi: 10.1038/nbt.4114) incluyó dos pacientes con pérdida visual grave por hemorragia subretinal por DMAE húmeda. Ambos pacientes experimentaron ganancias importantes en su visión (29 y 21 letras) en el primer año de seguimiento. Sin embargo, las ganancias de letras pueden haber sido el resultado de la eliminación de la hemorragia subretiniana y no del injerto de EPR. Fue necesaria una segunda cirugía para tratar el desprendimiento de retina con EPR.

En el segundo ensayo (Sci Transl Med DOI: 10.1126/scitranslmed.aao4097) realizado en la Universidad del Sur de California, cinco pacientes tenían DMAE seca y atrofia geográfica con pérdida visual grave. Cuatro recibieron el implante y uno de los cuatro consiguió 17 letras de visión; tres de los cuatro habían mejorado la adherencia. Las complicaciones incluían hemorragias de leves a moderadas en todos los casos; uno desarrolló una hemorragia subretinal después de la operación.

“Ambos estudios fueron bastante emocionantes”, dijo el Dr. Rao.

Otros enfoques y orientaciones futuras

Otras fuentes celulares, según el Dr. Rao, son la exploración de otros procedimientos supracoroideos para el suministro de células; el trasplante de fotorreceptores basados en organoides, que él describió como el santo grial; el trasplante de retina de espesor completo basado en organoides; la médula ósea, las células fetales progenitoras de la retina y la impresión tridimensional. También se ha decidido incluir a los pacientes con pérdida de visión moderada en lugar de grave. También señaló que hay interés entre algunos investigadores en implantar conos sobre los trasplantes de capas que contengan más de un tipo de células.

El sistema de entrega subretinal orbital (Biotime), que usó un método de administración supracoroideo, se usó en el primer paciente durante el verano de 2019.

Los ojos de los cadáveres se consideran ahora otra fuente de células madre EPR.

“Estas son células que sorprendentemente pueden ser obtenidas de pacientes de 9 años de edad y pueden proliferar por clonación en una placa de Petri y ser transplantadas más tarde”, dijo el Dr. Rao.

Un punto interesante a tener en cuenta es que algunas de las líneas celulares más utilizadas no son homogéneas como se pensaba antes y pueden presentar mutaciones en la placa de Petri, por ejemplo, las líneas H1 y H9 contienen mutaciones inactivantes TP53, según el Dr. Rao.

Algunas de estas células han sido trasplantadas en los ojos, pero aún no han surgido informes de crecimiento de tumores.

“Debemos tener en cuenta que estas células madre embrionarias y sus derivados pueden ser portadoras de mutaciones relacionadas con el cáncer. También las células femeninas pluripotentes tienen una mayor inestabilidad epigenética debido a los patrones de inactivación X no aleatorios utilizados en los primeros ensayos”, comentó.

El trasplante de células madre es una tecnología emergente y, hasta ahora, los investigadores han aprendido lo siguiente: La hiperpigmentación no representa necesariamente un injerto y también puede indicar la liberación de pigmento de las células muertas. Los resultados de los procesos se asocian con el desarrollo de desprendimiento de retina, membrana epirretiniana, vitreorretinopatía proliferativa , y hemorragia subretiniana intraoperatoria y postoperatoria.

No está claro si hay una mejora visual sostenida o si hay alguna mejora visual en algunos de los ensayos. Las pruebas indican que a dosis más altas hay hiperpigmentación asociada con la pérdida de la función visual por microperimetría, concluyó el Dr. Rao.

Trasplante de células madre: Restaurar la visión en la DMAE puede ser posible.

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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