El fotointerruptor de molécula pequeña KIO-301 de Kiora obtiene mejoras significativas en la visión de pacientes ciegos con retinosis pigmentaria
Primeros resultados de fase I/II en humanos presentados en AAO 2023
Mejora significativa del campo visual, en concordancia con la tendencia a la mejora de la agudeza visual y la visión funcional.
La resonancia magnética funcional demuestra un aumento de la actividad cerebral en la corteza visual.
El nuevo fotointerruptor de molécula pequeña es seguro y tolerable.
Kiora Pharmaceuticals ha anunciado hoy los resultados principales de un ensayo clínico de fase I/II que demuestra que KIO-301, la primera molécula pequeña de su clase, tiene capacidad para mejorar considerablemente la visión en pacientes con retinosis pigmentaria (RP) que padecen visión muy reducida o ceguera total. El estudio ABACUS es el primer ensayo clínico en humanos, abierto, multicéntrico y con escalado de dosis único del fotointerruptor molecular intravítreo (IVT) de Kiora.
Russell N. Van Gelder, MD, Ph.D., catedrático y director del Departamento de Oftalmología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, presentó los resultados en el congreso anual de la Academia Americana de Oftalmología (AAO 2023) durante el Día de la Subespecialidad de Retina.
Aunque el estudio no estaba diseñado para evaluar principalmente la eficacia, se comunicaron las siguientes observaciones principales en línea con la prueba de concepto de esta nueva clase de pequeñas moléculas restauradoras de la luz:
El campo visual cinético (perimetría de Goldmann) aumentó significativamente con respecto al valor basal en los días 7 y 14 postratamiento (p < 0,05).
Mejora media de la agudeza visual, medida mediante el Test de Visión Rudimentaria de Berkeley, de 0,30 logMAR (equivalente a 3 líneas de agudeza visual) en el grupo de dosis alta (p=NS).
La percepción de la luz, evaluada mediante una visualización de letras retroproyectada, binomial y sin estímulos, mejoró con respecto al valor basal (Odds Ratio 2,1-4,2; 0,23-41,80 [80% CL]; p=NS) en los pacientes con percepción de la luz nula o escasa.
El porcentaje de movimientos exitosos en la prueba Ora-MLOM™ (Multiluminance Orientation & Mobility) High Contrast Room Exit, una prueba de movilidad y visión funcional bajo iluminación controlada, mostró una tendencia a la mejoría del 24,7 ± 15,2% al inicio al 60,0 ± 20,7% al día 28 (p=NS).
La resonancia magnética funcional demostró un aumento cualitativo de la actividad cerebral en el córtex visual primario en los días 2 y 14 tras la inyección en comparación con los valores iniciales.
Impacto positivo notificado por los pacientes en la visión funcional general en relación con el uso de la vista en las actividades cotidianas.
Mejora de la calidad de vida, medida por el Cuestionario Funcional Visual del Instituto Nacional del Ojo. Hubo un aumento de 3,3 puntos (un aumento de 2-4 puntos se considera clínicamente significativo1).
La duración del efecto parece coherente con los datos farmacocinéticos preclínicos, que apoyan la formulación como inyección IVT mensual.
KIO-301 es seguro y bien tolerado, sin efectos adversos graves oculares ni no oculares, ni signos de inflamación retiniana. Además de los datos objetivos, los pacientes informaron de cambios positivos en su visión en el transcurso del estudio de 28 días.
«Llevo más de 10 años ciego y viviendo en completa oscuridad, y estaba resignado a no volver a ver nunca más. Durante mi participación en este ensayo, bajo los cuidados del Dr. Robert Casson y su equipo, ha cambiado esa realidad y, de hecho, me dio la oportunidad de volver a ver la luz durante aproximadamente un mes», declaró Chris Edwards, participante en el ensayo. «Espero con impaciencia futuros ensayos clínicos y confío en que esta terapéutica pueda llegar a ayudar a todos los que la necesitan».
Bajo la dirección de los co-investigadores principales, los doctores Casson (Universidad de Adelaida, Departamento de Oftalmología) y Van Gelder, el ensayo ABACUS incluyó a 6 pacientes a los que se administró KIO-301 en cada ojo para un total de 12 ojos evaluados. La mitad de los pacientes incluidos eran los más gravemente afectados por la RP, ya que no tenían capacidad para percibir la luz (no percibían la luz) o apenas la percibían. Los tres restantes eran capaces de percibir la luz pero vivían con visión ultrabaja, diagnosticados clínicamente como capaces de percibir el movimiento de las manos o contar los dedos, pero incapaces de leer incluso la letra más grande de una tabla optométrica. Cada ojo recibió una única inyección IVT de 7,5 (n=3), 25 (n=6) o 50 µg (n=3) de KIO-301. Las evaluaciones se realizaron con los datos de referencia (antes de la inyección de KIO-301) y en varios momentos a lo largo de los 28 días posteriores al tratamiento. Aunque el criterio de valoración principal del ensayo fue la seguridad/tolerabilidad, también se evaluaron la agudeza visual, el campo visual cinético y los cambios funcionales de la visión. Para saber si la actividad de la corteza visual del cerebro cambiaba debido al tratamiento, también se incluyó en el ensayo una resonancia magnética funcional.
«Esta nueva tecnología ofrece esperanza a los pacientes con enfermedades hereditarias de la retina en fase avanzada. El mecanismo de acción y los datos del ensayo respaldan firmemente el desarrollo continuado de KIO-301, que podría cubrir una importante necesidad no satisfecha en la búsqueda de tratamientos para estos pacientes», afirmó el Dr. Van Gelder. «Basándonos en la patología compartida entre la RP y otras enfermedades hereditarias de la retina, creemos que existe la oportunidad de explorar el KIO-301 para varias otras indicaciones, incluyendo la coroideremia y la enfermedad de Stargardt.»
KIO-301 es una pequeña molécula, denominada fotointerruptor molecular, que puede proporcionar la capacidad de detectar la luz a tipos especiales de neuronas retinianas denominadas células ganglionares de la retina (CGR). En los ojos sanos, los fotorreceptores (bastones y conos) detectan la luz. En la RP, las mutaciones en cualquiera de los 150 genes conocidos conducen a la muerte final de los fotorreceptores, que suele comenzar en la adolescencia. Esta muerte de los fotorreceptores se traduce primero en dificultad para ver en entornos oscuros, progresa hacia un estrechamiento del campo de visión y, finalmente, conduce a la ceguera total. La muerte de los fotorreceptores permite que el KIO-301 penetre selectivamente en las CGR. Una vez dentro de la célula, el KIO-301 se localiza en canales iónicos específicos activados por voltaje que regulan la señalización neuronal. Cuando la luz incide en estas CGR, el KIO-301 altera su forma para cambiar el flujo de corriente, activando así la célula y dando lugar a la señalización del cerebro. Cuando se retira la luz, el KIO-301 vuelve a su forma de más baja energía, deteniendo la señalización al cerebro. De este modo, la molécula actúa como un interruptor de luz dentro del ojo.
«Queremos expresar nuestro más sincero agradecimiento a los pacientes, familiares y cuidadores por su participación en el ensayo ABACUS», declaró el Dr. Eric Daniels, Director de Desarrollo de Kiora. «Los primeros estudios en humanos se centran en la seguridad y en la búsqueda de indicadores de eficacia. En consulta con nuestros asesores científicos y médicos, los datos generados en este primer estudio en humanos apoyan firmemente que Kiora continúe con un ensayo clínico de fase II controlado con dosis múltiples y simulado en 2024. Compartiremos los resultados de ABACUS y el diseño de ABACUS II con la FDA de EE.UU. en el cuarto trimestre para garantizar la coordinación de nuestro desarrollo clínico en EE.UU. y la UE.»
Acerca de la retinosis pigmentaria
La retinosis pigmentaria es un trastorno degenerativo hereditario que afecta a las células fotorreceptoras de la retina. Se caracteriza por la pérdida progresiva de la visión periférica y nocturna, y es el resultado de mutaciones en uno de más de 150 genes. Esta enfermedad afecta aproximadamente a 1 de cada 4.000 individuos en todo el mundo y a unos 100.000 pacientes sólo en Estados Unidos. La prevalencia, combinada con el hecho de que el 50% de los pacientes no están en condiciones de conducir a los 37 años y son legalmente ciegos a los 55, subraya la necesidad de opciones de tratamiento. El desarrollo por parte de Kiora de tratamientos agnósticos de la RP basados en mutaciones genéticas podría satisfacer una necesidad urgente.
La complejidad y heterogeneidad de la enfermedad dificultan su tratamiento, lo que subraya la necesidad de terapias que puedan abordar todas o muchas de las mutaciones genéticas implicadas en la enfermedad. En este sentido, KIO-301 se está desarrollando como terapia independiente contra todas y cada una de las variantes génicas, así como potencialmente en una terapia combinada en caso de que surja alguna terapia génica prometedora.
El fotointerruptor de molécula pequeña KIO-301 de Kiora obtiene mejoras significativas en la visión de pacientes ciegos con retinosis pigmentaria
Traducción: Asociación Mácula Retina
Fuente
