Estrategia terapéutica contra la senescencia celular en el edema macular diabético
Un reciente estudio publicado en la revista Nature Medicine ha demostrado que el tratamiento de las células senescentes de la retina puede ser un tratamiento para el edema macular diabético (EMD).
El deterioro de la función de barrera del endotelio vascular es una característica prominente en las complicaciones diabéticas, como el edema macular diabético (EMD), que amenaza la salud visual. Aunque los tratamientos actuales abordan algunos aspectos de esta enfermedad, su eficacia es limitada en subgrupos importantes de pacientes y requieren frecuentes administraciones intravítreas. Presentamos evidencia que sugiere que una carga elevada de células senescentes en la retina desencadena aspectos clave de la patología del EMD. Además, realizamos un ensayo inicial de terapia senolítica en pacientes con EMD.
En modelos de cultivo celular, hemos observado que la hiperglucemia sostenida induce la senescencia celular en subgrupos específicos de células endoteliales vasculares. Estas células muestran alteraciones en las uniones transendoteliales, lo que se asocia con una función de barrera deficiente y microinflamación. La eliminación farmacológica de células senescentes en un modelo de ratón con EMD reduce la fuga vascular retiniana inducida por la diabetes y preserva la función retiniana.
Posteriormente, llevamos a cabo un estudio de seguridad de fase 1 con dosis únicas crecientes de UBX1325 (foselutoclax), un inhibidor senolítico de molécula pequeña que actúa sobre BCL-xL, en pacientes con EMD avanzado para los que la terapia antifactor de crecimiento endotelial vascular ya no era efectiva. Logramos nuestro objetivo primario de evaluar la seguridad y tolerabilidad de UBX1325.
En resumen, nuestros datos sugieren que el tratamiento de las células senescentes en la retina diabética con un inhibidor de BCL-xL puede ofrecer una intervención duradera y modificadora de la enfermedad para el EMD. No obstante, esta hipótesis deberá ser validada en ensayos clínicos de mayor escala.
La retina, altamente vascularizada para satisfacer las demandas energéticas de la visión, está sujeta a cambios metabólicos, especialmente en condiciones como la retinopatía diabética (RD). En diferentes etapas de la RD, la ruptura de la barrera hemato-retiniana conduce al edema macular diabético (EMD), caracterizado por la filtración de plasma y proteínas hacia los espacios intrarretinianos y subretinianos, desencadenando inflamación y deterioro visual.
El tratamiento estándar actual del edema macular diabético (EMD) implica el uso de agentes dirigidos contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que ayudan a reducir el edema macular y mejorar la agudeza visual. A pesar de esto, la respuesta terapéutica sigue siendo insatisfactoria para la mayoría de los pacientes y su eficacia tiende a disminuir con el tiempo. Además, aunque los corticosteroides pueden ser efectivos en la reducción del edema, también conllevan el riesgo de aumentar la presión intraocular. Por tanto, la búsqueda de tratamientos alternativos para el EMD que sean más seguros, duraderos y que modifiquen la enfermedad podría suponer un beneficio considerable para los pacientes.
El estudio y sus conclusiones
En el presente estudio, los investigadores exploraron el papel de las células senescentes en el edema macular diabético (EMD). En primer lugar, analizaron los niveles de los factores característicos del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) en el humor vítreo de pacientes con EMD. Este análisis reveló aumentos significativos en los niveles de interleucina (IL)-6, IL-8 e inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI1) en pacientes con EMD en comparación con controles que padecían afecciones no vasculares.
Además, evaluaron la expresión de p16INK4A, un regulador del ciclo celular asociado a la senescencia, en secciones sagitales de la retina postmortem de pacientes con EMD, comparándola con retinas de controles no diabéticos emparejados por edad y sexo. Observaron un aumento significativo en la expresión de p16INK4A en la retina interna, las capas coroideas y la membrana de Bruch en retinas con EMD. Es importante destacar que la expresión de p16INK4A se limitaba a regiones donde se sospechaba actividad de la enfermedad.
Posteriormente, los investigadores analizaron conjuntos de datos de secuenciación de ARN (ARN-seq) de retinas de ratones y ratas con diabetes inducida por estreptozotocina (STZ). Observaron una correlación positiva entre los genes asociados a la senescencia celular y el SASP en los animales tratados con STZ en comparación con los controles. Para una mayor resolución, se examinaron conjuntos de datos de ARN-seq unicelular (scARN-seq) de ratones con diabetes inducida por STZ.
Los conos, las células endoteliales (CE) y la glía de Müller mostraron las mayores alteraciones transcripcionales en comparación con los controles no diabéticos. Al subagrupar las CE, se identificaron tres subpoblaciones distintas (EC1 – EC3). La subpoblación EC2 fue la más prevalente en las retinas diabéticas y presentaba una expresión enriquecida de genes relacionados con las complicaciones vasculares de la diabetes, así como genes implicados en la regulación de la senescencia celular en las CE y otros tipos celulares.
Experimentos adicionales indicaron que las CE senescentes de la retina afectaban la función de barrera. Para explorar si la hiperglucemia desencadenaba fenotipos senescentes en el EMD, se expusieron células endoteliales microvasculares de retina humana (HRMECs) a un medio con alto contenido en D-glucosa (HG) o a un enantiómero de control isosmótico (CTR). Después de cinco semanas de exposición a HG, se observó una disminución del 25% en la proliferación celular global, mientras que las células que expresaban marcadores asociados a la senescencia aumentaron tres veces en comparación con el grupo CTR.
En las células endoteliales microvasculares de retina humana (HRMEC) tratadas con alta glucosa (HG), se indujeron proteínas antiapoptóticas como el linfoma de células B 2 (BCL2) y el BCL-xL. Además, los investigadores evaluaron si la modulación de BCL-xL podría mejorar la función de barrera en retinas diabéticas. Administraron un inhibidor de molécula pequeña, UBX1967, por vía intravítrea a ratones diabéticos ocho y nueve semanas después del tratamiento con STZ. Esto resultó en una reducción significativa de los niveles proteicos de BCL-xL y PAI1 a las 10 semanas de diabetes.
Los niveles de BCL2 en la retina permanecieron constantes, mientras que los niveles de transcripción de los factores inflamatorios asociados al fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) se redujeron significativamente. Específicamente, el tratamiento con UBX1967 redujo la permeabilidad vascular retiniana en un 40% – 50%. Además, la electrorretinografía escotópica de campo completo demostró una mejora en la función retiniana con el tratamiento de UBX1967. Como resultado de estos hallazgos, los investigadores desarrollaron UBX1325, un profármaco fosfato con propiedades senolíticas, como candidato terapéutico.
Se confirmó que UBX0601 (la molécula activa de UBX1325) actuaba como diana de BCL-xL en HRMEC senescentes. Los investigadores observaron que la inducción de la apoptosis mediante la inhibición de BCL-xL requería la presencia de células senescentes, y esta apoptosis no ocurrió en la retina sana. Además, UBX1325 redujo la permeabilidad vascular retiniana en un 40% – 50% en el modelo STZ en comparación con los controles tratados con vehículo.
Estrategia terapéutica contra la senescencia celular en el edema macular diabético
Luego, se llevó a cabo un ensayo de fase 1 para evaluar la seguridad y tolerabilidad de UBX1325 en pacientes con EMD avanzado o degeneración macular neovascular asociada a la edad en los que el tratamiento con anti-VEGF ya no era efectivo. La inyección intravítrea de UBX1325 fue bien tolerada y no se reportaron casos de inflamación. Sin embargo, se observaron algunos eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAET), aunque se consideraron no relacionados con UBX1325.
Los EAET ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron dosis más altas, probablemente debido a su enfermedad subyacente. La evaluación inicial de la seguridad sugirió que UBX1325 podría avanzar a estudios clínicos posteriores. Los niveles plasmáticos de UBX1325 y UBX0601 estuvieron por debajo del límite inferior de cuantificación. Además, en pacientes con EMD, una única inyección mejoró la agudeza visual, y las dosis más altas de UBX1325 redujeron el grosor del subcampo central.
En conclusión, estos hallazgos indican que la eliminación terapéutica de las células senescentes podría resultar en mejoras a largo plazo en la función visual de pacientes con EMD. La administración intravítrea del inhibidor de BCL-xL eliminó las células endoteliales senescentes, lo que redujo la inflamación local y mejoró la función de barrera, lo que finalmente condujo a una mejora en la función visual. Los datos de eficacia sugieren que estas mejoras visuales persistieron durante al menos seis meses.
Estrategia terapéutica contra la senescencia celular en el edema macular diabético
Traducción: Asociación Mácula Retina
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