Investigadores del NatEyeInstitute han desarrollado un nuevo modelo de la enfermedad de Stargardt (ABCA4) basado en células madre 

Primera evidencia directa de que las mutaciones del gen ABCA4 relacionadas con Stargardt afectan al EPR. El estudio podría conducir a una terapia génica.

Utilizando un nuevo modelo basado en células madre fabricadas a partir de células de la piel, los científicos han encontrado la primera evidencia directa de que las mutaciones del gen ABCA4 relacionadas con la enfermedad de Stargardt afectan a una capa de células del ojo llamada epitelio pigmentario de la retina (EPR). El descubrimiento apunta a una nueva comprensión de la progresión de la enfermedad de Stargardt y sugiere una estrategia terapéutica para la enfermedad, que actualmente carece de tratamiento. El estudio se realizó en el Instituto Nacional del Ojo (NEI), que forma parte de los Institutos Nacionales de la Salud. Los resultados se publican hoy en línea en Stem Cell Reports.

«Este nuevo modelo acelerará el desarrollo de terapias para la enfermedad de Stargardt«, dijo el director del NEI, el doctor Michael F. Chiang. Este modelo crea teóricamente un suministro ilimitado de células humanas para su estudio». La enfermedad de Stargardt afecta a una de cada 10.000 personas en Estados Unidos.

La enfermedad de Stargardt provoca una pérdida progresiva de la visión central y nocturna. La pérdida de visión está asociada a la acumulación tóxica de depósitos ricos en lípidos en el EPR, cuya principal función es el soporte y la nutrición de los fotorreceptores de la retina que detectan la luz. En condiciones normales, el gen ABCA4 produce una proteína que evita esta acumulación tóxica. Investigaciones anteriores demostraron que la enfermedad de Stargardt está causada por una serie de mutaciones en el gen ABCA4. Se conocen más de 800 mutaciones en el gen ABCA4 asociadas a un amplio espectro de fenotipos de la enfermedad de Stargardt.

Una de las formas en que el EPR respalda a los fotorreceptores es absorbiendo sus segmentos externos gastados, lo que mantiene la célula podada y sana. En la enfermedad de Stargardt, muchos científicos creen que las células del EPR mueren después de absorber subproductos tóxicos cuando absorben segmentos externos, y que esto a su vez conduce a la muerte de los fotorreceptores y a la pérdida de visión.

Gran parte de los conocimientos actuales sobre la enfermedad de Stargardt se obtuvieron estudiando modelos de ratón, que son intrínsecamente limitados debido a la amplia variabilidad genética de la enfermedad en los seres humanos. Con un modelo humano del EPR, los investigadores del NEI pudieron determinar si las mutaciones del gen ABCA4 afectaban directamente al EPR independientemente de los fotorreceptores.

Para desarrollar el modelo, los investigadores obtuvieron células de la piel de pacientes con la enfermedad de Stargardt, las convirtieron en células madre y las indujeron a diferenciarse en células del EPR. Al examinar el EPR derivado del paciente, los investigadores detectaron la proteína ABCA4 en la membrana de las células del EPR. Exploraron la función de ABCA4 en el desarrollo del EPR utilizando la tecnología de edición de genes CRISPR/Cas9 para generar EPR derivados de pacientes que carecen de ABCA4, lo que se denomina knockout de ABCA4. Descubrieron que la pérdida de ABCA4 no afectaba a la maduración del EPR derivado del paciente.

Sin embargo, cuando el EPR que carecía de ABCA4 se exponía a segmentos externos de fotorreceptores normales (de tipo salvaje), las células del EPR acumulaban depósitos de lípidos intracelulares.

Otras pruebas de los knockouts de ABCA4 mostraron evidencias de un metabolismo defectuoso de los lípidos en el EPR y de una capacidad deteriorada para asimilar los segmentos externos de los fotorreceptores, lo que llevó a la formación de depósitos de lípidos en las células del EPR.

Este es el primer informe en el que la pérdida de la función de ABCA4 en el EPR humano se ha asociado con depósitos de lípidos intracelulares en esas células, sin exposición a segmentos externos de fotorreceptores mutantes de ABCA4. Con el tiempo, estos depósitos de lípidos pueden contribuir a la atrofia del EPR, lo que conduce a la degeneración de los fotorreceptores.

«Nuestro informe proporciona una orientación para un enfoque de terapia génica dirigido al EPR», dijo el investigador principal del estudio, Kapil Bharti, Ph.D., investigador principal del NEI Ocular and Stem Cell Translational Research Section. «Nuestros datos sugieren que, además de corregir la pérdida de función de ABCA4 en los fotorreceptores, las terapias génicas deben dirigirse también a las células del EPR».

Esta investigación forma parte de un gran esfuerzo del NEI para abordar la limitada disponibilidad de líneas de células madre derivadas de pacientes para estudiar la enfermedad de Stargardt. Para superar esta barrera, el NEI inició un programa de bancos de STGD1-iPSC de pacientes con diferentes mutaciones ABCA4. Estas células se pondrán a disposición de la comunidad en general para estudios mecanísticos y de genotipo-fenotipo.

Imagen: Se muestra una sección transversal del EPR generado por células madre después de haber sido alimentado con segmentos externos de fotorreceptores. Las flechas señalan los depósitos de lípidos (verde). Esta acumulación de lípidos es tóxica para la célula, y es similar a la que se observa en pacientes con la enfermedad de Stargardt.

Traducción: Asociación Mácula Retina
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