Terapia génica: Dónde está la solución para las enfermedades de la retina
El crecimiento del desarrollo clínico y comercial de las terapias génicas para las enfermedades degenerativas de la retina ha sido fulgurante en la última década. La rápida expansión del sector ha sido liderada por la impresionante restauración de la visión en pacientes prácticamente ciegos que ha sido posible gracias al voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna; Spark Therapeutics), que la FDA aprobó en diciembre de 2017. Es la primera terapia génica para el ojo o cualquier enfermedad hereditaria de la retina que cruza la línea de meta reglamentaria en Estados Unidos. Desarrollada por la pionera de la terapia génica Jean Bennett, MD, PHD, para niños y adultos con amaurosis congénita de Leber (LCA) o retinosis pigmentaria (RP) causada por mutaciones bialélicas del RPE65, la terapia proporcionó mejoras inmediatas e impresionantes de la visión en un ensayo clínico de fase 1/2 en el Hospital Infantil de Filadelfia. Esos resultados iniciales, comunicados en 2008, enviaron una fuerte señal a los investigadores y a las empresas de biotecnología de que la terapia génica podría ser una potente modalidad para tratar las enfermedades de la retina.
En la actualidad, decenas de empresas se dedican al desarrollo de la terapia génica de la retina y hay más de 20 ensayos clínicos de terapias génicas en curso para pacientes con una amplia gama de enfermedades degenerativas de la retina. Entre ellas se encuentran la retinosis pigmentaria (RP), la amaurosis congénita de Leber (LCA), la coroideremia, la acromatopsia y las formas seca y húmeda de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE).
La Foundation Fighting Blindness, el principal financiador privado de la investigación sobre las enfermedades degenerativas de la retina, ha desempeñado un papel fundamental en el avance de las terapias génicas de la retina hacia el desarrollo clínico. Como uno de los primeros financiadores de este método para una gran variedad de enfermedades de la retina, la fundación comenzó a invertir en la investigación de la terapia génica RPE65 a mediados de la década de 1990 y finalmente invirtió 10 millones de dólares en la investigación que finalmente dio lugar a voretigene neparvovec.
«Fuimos los primeros en reconocer que la retina era una diana ideal para la terapia génica. Es un trozo de tejido pequeño y accesible, y muchas enfermedades que afectan a la retina son monogénicas. Sabíamos que si podíamos abordar directamente el gen mutado del paciente aumentando o modificando su actividad, teníamos una excelente oportunidad de salvar y restaurar la visión», dijo el doctor Benjamin Yerxa, director ejecutivo de la fundación. «Además, vemos el impacto potencial de la terapia génica en aplicaciones de diagnóstico genético, como la neuro protección y la optogenética, para ayudar a una amplia gama de pacientes, independientemente del gen mutado que cause su pérdida de visión«.
En la actualidad, la fundación financia una amplia gama de terapias génicas y otras modalidades de tratamiento en fases tempranas y tardías de desarrollo. Su Fondo RD (Degeneración de la Retina), un fondo de filantropía empresarial, con casi 120 millones de dólares en donaciones, se puso en marcha en 2018 para ayudar a los investigadores y a las empresas de nueva creación a llevar sus terapias emergentes a los ensayos clínicos en fase inicial y a superarlos. El objetivo del fondo es atraer inversiones adicionales de empresas farmacéuticas y biotecnológicas para financiar las fases de ensayo más costosas y tardías. Además, todo el rendimiento de las inversiones del fondo se devuelve a la fundación para apoyar investigaciones e inversiones adicionales.
«El objetivo último del Fondo RD es conseguir que más tratamientos crucen la línea de meta y lleguen a los pacientes. No podemos permitirnos financiar la investigación clínica en las últimas fases, que a menudo cuesta cien millones de dólares o más, pero podemos permitirnos la investigación en las primeras fases para atraer esas grandes inversiones de las biotecnologías y las grandes farmacéuticas», dijo Yerxa.
En otoño de 2021, el Fondo RD dio un paso audaz al lanzar su propia empresa, Opus Genetics, para desarrollar terapias génicas para enfermedades raras de la retina, aquellas patologías raras que no estaban siendo abordadas por otras empresas. Los 19 millones de dólares de financiación inicial de Opus incluyeron inversiones de la Manning Family Foundation y Bios Partners. Sus tres primeros objetivos son para la LCA causada por mutaciones en LCA5, RDH12 y NMNAT1. Las terapias LCA5 y RDH12 fueron desarrolladas preclínicamente por el cofundador de Opus, Bennett, y con licencia de la Universidad de Pensilvania. El tratamiento NMNAT1 fue desarrollado en el laboratorio por el cofundador Eric A. Pierce, MD, PhD, y autorizado por el Massachusetts Eye and Ear de la Escuela de Medicina de Harvard. Opus planea lanzar un ensayo clínico para LCA5 a finales de 2022. En abril de 2022, la empresa firmó un acuerdo de colaboración con Resilience para proporcionar servicios de fabricación para su línea de terapia génica.
En octubre de 2020, el Fondo RD obtuvo su primera victoria financiera cuando Novartis adquirió Vedere Bio por unos 280 millones de dólares. En 2019, el fondo había ayudado a lanzar Vedere Bio para avanzar en una terapia optogenética desarrollada por sus cofundadores científicos John G. Flannery, PhD, y Ehud Isacoff, PhD, de la Universidad de California, Berkeley. El enfoque de los investigadores -una terapia génica de diagnóstico- ofrece la posibilidad de restaurar la visión de los pacientes que han perdido todos sus fotorreceptores debido a una enfermedad como la RP mediante la administración de un gen que expresa una opsina de cono verde sensible a la luz en las células ganglionares supervivientes. En esencia, el tratamiento permite que las células ganglionares funcionen como un sistema de reserva para los fotorreceptores perdidos. Este método es esperanzador para restaurar la visión de los pacientes completamente ciegos o casi ciegos, independientemente de la mutación causante de su enfermedad. Tras la adquisición por parte de Novartis, se puso en marcha una nueva versión de la empresa, Vedere Bio II, para seguir desarrollando otras terapias génicas de la retina.
También en 2020, el Fondo RD invirtió en la nueva empresa de terapia génica Atsena Therapeutics, que informó de mejoras tempranas y alentadoras en la visión de 3 pacientes en un ensayo clínico de fase 1/2 para su terapia génica LCA (mutaciones GUCY2D). Cofundada por Shannon E. Boye, PhD, y Sanford L. Boye, MS, ambos de la Universidad de Florida en Gainesville, Atsena también tiene programas preclínicos de terapia génica para la retinosquisis ligada al cromosoma X y el síndrome de Usher tipo 1B.
SparingVision, otra inversión del Fondo RD, tiene previsto lanzar en 2022 un ensayo clínico de su terapia de diagnóstico genético y preservación de conos para pacientes con RP, síndrome de Usher y afecciones relacionadas. Hace casi dos décadas, el doctor José-Alain Sahel y el doctor Thierry Léveillard, investigadores del Institut de la Vision de París (Francia), identificaron una proteína secretada por los fotorreceptores tipo bastón que es fundamental para la supervivencia de los conos. Denominada acertadamente factor de viabilidad de conos derivado de los bastones, es la proteína expresada por la terapia génica de preservación de conos de SparingVision. La empresa también está desarrollando una terapia génica que restablece la sensibilidad a la luz de los conos que han perdido su capacidad de procesar la luz debido a formas avanzadas de RP, el síndrome de Usher y otras enfermedades relacionadas.
Otras inversiones del Fondo RD en terapia génica son SalioGen Therapeutics, cuya tecnología Saliogase inserta sin problemas nuevo ADN de cualquier tamaño (por ejemplo, el gen ABCA4 de la enfermedad de Stargardt) en lugares genómicos precisos y definidos. El fondo también invierte en ProQR Therapeutics, que tiene una terapia de ARN en un ensayo clínico de fase 2/3 para personas con síndrome de Usher 2A y RP no sindrómica causada por mutaciones en el exón 13 del gen USH2A.
«Hemos tenido un gran comienzo con nuestras inversiones y estamos trabajando para seguir ampliando nuestra cartera con la estrategia de invertir en ciencia sólida desarrollada por empresas bien gestionadas», dijo Yerxa. «Creo que nuestros coinversores reconocen y aprecian nuestro compromiso de hacer que cada tiro a puerta realmente cuente».
Autor: Ben Shaberman
Traducción: Asociación Mácula Retina
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