Ensayo clínico de búsqueda de dosis seguido de un estudio de extensión de 2 años para evaluar la seguridad y tolerabilidad de Tinlarebant (LBS-008) en adolescentes con Stargardt 1 (STGD1)
Estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia de Tinlarebant (LBS-008) en el tratamiento de la enfermedad de Stargardt 1 en sujetos adolescentes
La enfermedad de Stargardt 1 (STGD1) es la forma más frecuente de degeneración macular juvenil. Es causada por un rasgo autosómico recesivo hereditario raro, que conduce a una ceguera grave e irreversible en la primera o segunda década de la vida. El inicio más temprano de la enfermedad se relaciona con una pérdida rápida de la visión, mientras que los pacientes con un inicio más tardío tienden a tener un mejor pronóstico.
Este estudio reclutará sujetos de 12 a 18 años con un diagnóstico clínico confirmado de la enfermedad de Stargardt tipo 1 (STGD1). Este estudio incluirá 2 fases, la parte de la fase 1b es para determinar la dosis óptima para la fase 2 en función del grado de reducción de la proteína 4 de unión al retinol (RBP4) después de 2 ciclos de tratamiento con Tinlarebant (LBS-008). La parte de la fase 2 evaluará la seguridad y la eficacia de una dosis única diaria de tinlarebant durante un período de tratamiento de 24 meses.
Los personas afectadas por la STGD1 tienen una mutación genética que provoca una acumulación excesiva de lípidos que descomponen los sensores de luz de la retina. Estos lípidos son desechos producidos a partir del retinol como subproductos de la función visual normal.
El retinol es una vitamina natural que puede obtenerse a través de la dieta estándar. Cuando está en el cuerpo humano, se transporta al ojo a través de una proteína llamada RBP4.
El fármaco del estudio, Tinlarebant (LBS-008), se ha desarrollado para frenar la progresión del STGD1 reduciendo la cantidad de RBP4 en la sangre y el suministro de retinol al ojo. La reducción del retinol en el ojo reduciría a su vez los lípidos citotóxicos dentro de la retina.
Se prevé que el diagnóstico temprano y la intervención reduzcan el daño estructural de la retina.
En este estudio se inscribirán participantes de entre 12 y 18 años de edad. Los participantes serán asignados aleatoriamente para recibir 5 mg de tinlarebant o un placebo equivalente. El fármaco en estudio se tomará por vía oral una vez al día.
El estudio consta de un periodo de cribado de 28 días, un periodo de tratamiento de 24 meses y un periodo de seguimiento de seguridad de 28 días. Cada participante tomará parte durante un máximo de 26 meses.
Los procedimientos que se llevarán a cabo incluyen exámenes físicos, constantes vitales, análisis de sangre y orina, pruebas oculares, electrocardiogramas y cuestionarios de calidad de vida.
LBS-008 (tinlarebant) es una terapia oral que previene la acumulación de toxinas en el ojo que causan la enfermedad de Stargardt y contribuyen a la degeneración macular atrófica relacionada con la edad (DMAE seca). Las toxinas son un subproducto del ciclo visual del ojo, que depende del suministro excesivo de vitamina A (retinol) al ojo. LBS-008 funciona reduciendo y controlando los niveles circulantes de proteína fijadora de retinol (RBP4), una proteína que transporta la vitamina A al ojo. Al modular la cantidad de retinol que ingresa al ciclo visual, LBS-008 (tinlarebant) reduce la formación de toxinas asociadas con la degeneración macular y mantiene sanos los tejidos de la retina.
Durante el ciclo visual, la vitamina A circulante (retinol) llega a la superficie basal del EPR unida a la RBP4 y a una proteína accesoria llamada transtiretina (TTR). Esta formación crea un complejo de gran tamaño molecular que impide que el retinol sea eliminado a través de la filtración glomerular en el riñón. Una vez dentro del EPR, el retinol se somete a varias reacciones enzimáticas que dan lugar a un cromóforo sensible a la luz (retinal 11-cis) que se envía a los fotorreceptores (conos y bastones). El cromóforo 11-cis retinal se une entonces a las proteínas opsinas de los fotorreceptores de los bastones y conos, donde se forman los fotopigmentos sensibles a la luz (por ejemplo, la rodopsina). La activación por la luz de los fotopigmentos sensibles a la luz (sensación visual) provoca la isomerización de la molécula de retinal 11-cis produciendo retinal todo-trans. La molécula de retinal todo-trans se devuelve al EPR para su reciclaje en el ciclo visual. En condiciones patológicas (por ejemplo, DMAE seca y STGD1), las moléculas de la retina se acumulan y forman un complejo entre ellas, dando lugar a dímeros de retina o bisretinoides. Los bisretinoides se metabolizan entonces dentro del EPR para formar un compuesto citotóxico llamado A2E. El A2E es el bisretinoide más importante que se encuentra en la lipofuscina humana y se ha demostrado que mata a las células del EPR a través de múltiples mecanismos. Dado que el A2E y los bisretinoides relacionados se forman a partir del retinol circulante, se espera que la reducción de la entrega de retinol al ojo tenga un beneficio terapéutico para los pacientes con DMAE seca y STGD1.
El estudio está patrocinado por Belite Bio, Inc. Aproximadamente 60 participantes tomarán parte en todo el mundo, con 6 participantes en el Reino Unido.
Ensayo clínico con Tinlarebant (LBS-008) para adolescentes con Stargardt 1 (STGD1).
Traducción: Asociación Mácula Retina
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