Descubren el papel del gen LRG1 en la DMAE húmeda y en la retinopatía diabética

Un nuevo anticuerpo monoclonal puede detener el crecimiento de vasos sanguíneos anormales.

Después de que un equipo de investigadores del Instituto de Oftalmología (IoO) del University College London (UCL), Londres, empezase a explorar las causas de la malformación de los vasos sanguíneos del ojo, descubrieron que una molécula llamada LRG1 (Alfa-2-glicoproteína rica en leucina) era en parte responsable. Se dieron cuenta de que, si podían bloquear la función de esta molécula, podrían ser capaces de mejorar la formación de los vasos sanguíneos para que no tuvieran tantas fugas.

El equipo colabora ahora con el Moorfields Eye Hospital de Londres, con el objetivo de avanzar hacia la realización de pruebas clínicas de nuevas terapias que podrían mejorar los resultados de la enfermedad en pacientes con una serie de trastornos como la degeneración macular húmeda relacionada con la edad (DMAE), la diabetes y el cáncer. Hablé con los profesores John Greenwood y Stephen Moss, que dirigieron el equipo de la UCL, para saber más.

¿Qué impulsó su investigación sobre el gen LRG1?

Nuestra investigación comenzó en 2005, cuando el profesor Mark Gillies, un colega clínico de Sydney, Australia, nos invitó a unirnos al Proyecto MacTel, un nuevo consorcio internacional establecido por el Instituto de Investigación Médica Lowy para entender el mecanismo detrás de la rara patología de la retina, la telangiectasia macular tipo 2, o MacTel. La enfermedad lleva a una pérdida permanente de la visión central y en ese momento se sabía poco sobre sus causas.

El Proyecto MacTel nos proporcionó casi un millón de libras a lo largo de 5 años, financiación que nos permitió ver qué genes y mecanismos biológicos estaban implicados en la formación de vasos sanguíneos anormales en la retina. Esta fue una característica distintiva de MacTel, y se pensó que era una causa de la patología, aunque posteriormente se descubrió que era una de sus consecuencias.

Nos llevó a identificar el gen LRG1, que descubrimos que estaba implicado en el crecimiento de vasos sanguíneos anormales. Nos dimos cuenta de que la molécula LRG1 podría ser un factor no sólo en MacTel, sino también en otras patologías oculares y en enfermedades que afectan a otras partes del cuerpo. En ese momento, había menos de diez publicaciones sobre ella, y casi nada se sabía sobre su función.

¿Qué hizo después de encontrar su objetivo?

Desarrollamos un anticuerpo monoclonal humanizado bloqueador de funciones contra la proteína LRG1, ‘Magacizumab‘. Ya ha pasado por pruebas preclínicas y parece extremadamente prometedor.

Más recientemente, hemos generado un fragmento Fab (un fragmento de unión al antígeno) a partir de nuestro anticuerpo: ‘MagaFab‘. Al igual que Lucentis (ranibizumab, Novartis), el fragmento de Fab del fármaco antitumoral Avastin (bevacizumab, Roche), se utiliza para la enfermedad de la retina, nuestro objetivo es que el Magafab se utilice en enfermedades oculares, teniendo el Magacizumab aplicaciones sistémicas.

Es importante señalar que, en el contexto de las enfermedades oculares, hemos aprendido que la inhibición del LRG1 mejora los resultados clínicos y reduce las lesiones en los modelos animales de enfermedades oculares. Lo hace de forma totalmente independiente del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que es el objetivo clave de la mayoría de los tratamientos oculares, como Avastin y Eylea (aflibercept, Regeneron Pharmaceuticals). Esto significa que hemos identificado una vía completamente separada que puede explicar por qué algunos pacientes no responden a los tratamientos actuales.


¿Cómo afecta el gen LRG1 a la vascularización y, por lo tanto, provoca la enfermedad?

LRG1 parece afectar la capacidad de un vaso sanguíneo para madurar y estabilizarse. Cuando los vasos sanguíneos crecen durante el desarrollo, los pericitos se arrastran a lo largo de las células endoteliales que recubren la pared del vaso.

A través de las interacciones entre estos dos tipos de células, los nuevos vasos se estabilizan y las uniones entre ellos comienzan a hacerse impermeables. Si se interrumpe esta interacción, los vasos no se estabilizan y en su lugar conservan una característica inmadura y anormal, de permeabilidad.

Creemos que el LRG1 afecta a los pericitos impidiendo la diafonía, por lo que los vasos sanguíneos siguen siendo frágiles y hemorrágicos; de hecho, si inyectamos la molécula en el ojo a medida que la vascularización se va desarrollando, se interrumpen los vasos e impide que crezcan con normalidad. En las enfermedades que hemos observado, que van desde la enfermedad diabética del ojo hasta el cáncer, el LRG1 se activa en los vasos sanguíneos afectados.

Esto podría explicar por qué, en casi todas las enfermedades que hemos observado, los vasos no crecen normalmente. Esto abre la posibilidad de que el LRG1 pueda estar involucrado en las primeras etapas de la diabetes, donde los pericitos son uno de los primeros tipos de células en verse afectadas.

Sabemos que el gen se activa muy temprano en la diabetes – de repente ves que los niveles se disparan, incluso antes de empezar a ver la patología, lo cual es muy interesante. Y nuestros estudios muestran que el LRG1 está ciertamente involucrado en la última etapa proliferativa de la diabetes. De hecho, tanto en la retinopatía diabética proliferativa como en la DMAE húmeda, cuando examinamos los ojos de los pacientes, encontramos altos niveles de LRG1.

Descubren el papel del gen LRG1 en la DMAE húmeda y en la Retinopatía diabética

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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