Pruebas genéticas como nueva norma de referencia.

El panorama de tratamiento para las enfermedades retinianas hereditarias está cambiando.

El campo de la genética retiniana y de la terapia génica se ha disparado en los últimos años. Con la primera terapia génica retiniana aprobada en diciembre y una multitud de ensayos de terapia génica actualmente en curso, las pruebas genéticas se han convertido en un componente crítico en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades retinianas hereditarias (EHR). Incluso diría que las pruebas genéticas pueden considerarse un nuevo estándar de atención para los pacientes con enfermedades retinianas hereditarias, mientras que hace 10 años, esto normalmente se consideraría una actividad relacionada con la investigación.

Se espera cada vez más que los retinologos estén al tanto de las actualizaciones en el campo de la genética de la retina y la terapia génica de la retina, y deberíamos poder facilitar hablar con nuestros pacientes sobre la importancia del diagnóstico y la confirmación del genotipo. Este artículo proporciona una descripción general del creciente papel de las pruebas genéticas en el manejo de pacientes con enfermedades retinianas hereditarias (EHR).

LA VIDA ANTES DE LAS PRUEBAS GENÉTICAS

En el pasado, los pacientes con enfermedades retinianas hereditarias (EHR) se seguían en centros especializados en retina, donde se utilizaban pruebas especiales, como electrofisiología, pruebas de campo visual cinético y múltiples modalidades de diagnóstico por imágenes para diagnosticar y seguir la progresión de la enfermedad. Los diagnósticos se realizaban clínicamente y las enfermedades a menudo tuvieron un nombre a partir de la persona que describió la enfermedad por primera vez (p. ej., Best disease, Stargardt disease). Los patrones de herencia se establecieron a partir de la recopilación de historias y el dibujo cuidadoso y complejo de genealogías familiares. El asesoramiento sobre la progresión dependía de la precisión del diagnóstico del especialista en enfermedades retinianas hereditarias (EHR).

Hoy en día, aunque la obtención de imágenes y las pruebas siguen siendo una parte importante del trabajo, la confirmación genética de la enfermedad puede realizarse ahora y puede agregar precisión al diagnóstico, permitir la correlación genotipo / fenotipo y mejorar el asesoramiento en historia natural, y probablemente influir en el manejo y las opciones terapéuticas.

CUANDO UTILIZAR PRUEBAS GENÉTICAS

Un grupo de trabajo de la Academia Americana de Oftalmología emitió una declaración de principios en 2016 con respecto al papel de las pruebas genéticas en las enfermedades de la retina. La declaración dice, en parte:

“En este momento, las pruebas genéticas se deben usar en las enfermedades hereditarias mendelianas (enfermedad monogénica), como la retinosis pigmentaria o la enfermedad de Stargardt“.

Una pregunta que queda después de esta recomendación, y otra que a menudo ya han planteado mis colegas, es esta:

¿Deberíamos probar ahora con todas las enfermedades retinianas hereditarias (EHR) de Mendel, o hay una lista de prioridades?

Ahora que se dispone de un tratamiento aprobado por la FDA para la degeneración de la retina asociada con la mutación en el gen RPE65 (voretigene neparvovec-rzyl [Luxturna], Spark Therapeutics) es obligatorio que obtengamos pruebas genéticas para individuos con un diagnóstico de amaurosis congénita de Leber (LCA) o inicio temprano de retinosis pigmentaria (RP). Del mismo modo, es crucial realizar pruebas genéticas en pacientes con un diagnóstico clínico de una enfermedad retiniana hereditaria que actualmente están siendo evaluados para la terapia génica en un ensayo clínico de fase 1/2 con el fin de determinar su candidatura para esos ensayos. También creo que las pruebas genéticas son fundamentales para fines de asesoramiento familiar si se sospecha un diagnóstico de enfermedad autosómica dominante o enfermedad ligada al cromosoma X.

Para todos los demás tipos de enfermedad retiniana hereditaria (p. ej.,retinosis pigmentaria autosómica recesiva) es ciertamente útil para confirmar el diagnóstico y el patrón de herencia, y puede influir en el asesoramiento con respecto a las implicaciones pronósticas, pero tendré que explicar a los pacientes que no hay un ensayo directo o inmediato u opción de tratamiento que surja en función de los resultados.

La salvedad es que no sabemos lo que no sabemos. Si las pruebas genéticas revelan un resultado sorprendente y desafían nuestro diagnóstico clínico (p. ej., las mutaciones de ABCA4 ciertamente pueden descubrirse, incluso si el diagnóstico clínico es Retinosis Pigmentaria recesiva; la amaurosis congénita de Leber a menudo se diagnosticó erróneamente y se descubrió incluso en la edad adulta; la Retinosis Pigmentaria ligada a X puede fallar si el patrón de herencia no está claro), entonces tal vez el resultado de la prueba genética podría ser crítico para conocerlo ahora y cambiaría las opciones de tratamiento o ensayo clínico.

También conviene explicar a los pacientes que, incluso si no se dispone de un ensayo o tratamiento de terapia génica para una enfermedad retiniana hereditaria que se haya identificado, la única manera de acercarnos de manera plausible a una terapia es agregar a nuestro conocimiento colectivo sobre enfermedades oculares de origen genético la clasificación genética de todas las patologías heredadas. A fin de cuentas, trato de obtener pruebas genéticas para todos mis pacientes con una enfermedad retiniana hereditaria.

LOS SIGUIENTES PASOS

Una vez que hemos decidido que un paciente debe someterse a una prueba genética, ¿qué viene después?

Hay varios factores a considerar al elegir qué laboratorio de pruebas genéticas usar. Primero, la certificación Clinical Laboratory Improvements Amendment de laboratorio clínico es obligatoria para las pruebas genéticas clínicas en los Estados Unidos. Además, el análisis genético provisto por el laboratorio debe seguir los estándares del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica.  Con las nuevas tecnologías de secuenciación, es obligatoria la interpretación experta de la patogenicidad de las variantes identificadas (mutaciones).

Con la reciente aprobación de voretigene, su fabricante Spark Therapeutics ofrece la prueba de un solo gen para RPE65 si hay un diagnóstico que pueda estar asociado con el gen RPE65 (las mutaciones RPE65 están asociadas con el diagnóstico clínico tanto de amaurosis congénita de Leber como de retinosis pigmentaria).

ASESORAMIENTO GENÉTICO OCULAR

Es importante que ofrezcamos a los pacientes que se hayan sometido a pruebas genéticas una referencia para el asesoramiento genético ocular, que puede proporcionar un genetista o un asesor genético. Es útil saber que existe una opción de telemedicina para el asesoramiento genético ocular. Aliento a los pacientes a considerar el uso de Informed DNA, una excelente compañía de telemedicina de genética ocular que factura al seguro del paciente una cita de asesoramiento genético. Este servicio puede eliminar los problemas logísticos asociados con las pruebas genéticas de su clínica al ofrecer el paquete completo, incluido el asesoramiento genético previo a la prueba, que incluye obtener un historial detallado y un patrón de herencia; asesoramiento posterior a la prueba, explicando los resultados y la prevalencia / pronóstico, si se conoce; y preautorización del seguro para la prueba.

Quizás la actualización más útil que puedo compartir con respecto a las pruebas genéticas oculares es que, por un tiempo limitado, gracias a las generosas donaciones de la The George Gund Foundation, Sofia Sees Hope y otros simpatizantes, pacientes que son miembros del registro Foundation Fighting Blindness, que sean residentes en los Estados Unidos y que tengan un diagnóstico clínico de una enfermedad retiniana hereditaria huérfana estudiada por la Fundación, pueden participar en un estudio gratuito de pruebas genéticas y asesoramiento sobre genética ocular con la ayuda de su proveedor de atención de la salud ocular. Este estudio de investigación está disponible a través del registro gratuito en línea My Retina Tracker de la Foundation Fighting Blindness. El protocolo My Retina Tracker está aprobado por la Western Institutional Review Board. Los miembros del registro My Retina Tracker brindan un consentimiento informado para compartir sus datos no identificados en el registro, y los investigadores y la industria pueden acceder a estos datos no identificados para acelerar la investigación y los ensayos clínicos en enfermedades retinianas hereditarias.

Debido a que la privacidad individual de los miembros es de alta prioridad, los perfiles de miembros accesibles solo muestran un número de registro anónimo único para los usuarios de la base de datos. Para contactar a los miembros con un perfil de interés, los investigadores deben demostrar que tienen un protocolo y una carta de contacto aprobados por la junta de revisión institucional y proporcionar los números de registro de los participantes que desean contactar.

El personal de registro comparte la información de contacto con estos miembros, quienes luego deciden si desean participar. Los laboratorios de pruebas genéticas certificados utilizados para las pruebas son Blueprint Genetics y Ocular Genomics Institute del Departamento de Oftalmología, Massachusetts Eye and Ear y Harvard Medical School, que ofrecen un completo panel de genes de distrofia retiniana que contiene más de 260 genes. Se requiere asesoramiento genético ocular en el estudio y lo proporciona el consejero genético del clínico que realiza el pedido o el servicio de asesoramiento telefónico de Informed DNA.

SABER CUÁNDO ATENDER O DERIVAR

Con un horizonte en rápida expansión de la terapia génica de la retina ante nosotros, estamos viviendo en un nuevo panorama de pruebas genéticas para enfermedades retinianas hereditarias, y los especialistas en retina deben estar actualizados con la información más reciente para poder asesorar, administrar o, cuando sea necesario, derivar pacientes con enfermedades retinianas hereditarias. Debemos estar familiarizados con las opciones de las pruebas genéticas y ser capaces y estar dispuestos a proporcionar este servicio a los pacientes en nuestras clínicas o derivar a estos pacientes a un centro de enfermedades retinianas hereditarias que pueda facilitar su análisis de diagnóstico y pruebas genéticas.

Autora: Christine Kay, MD, Retina Specialist, Vitreo Retinal Associates, Gainesville, Florida.

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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