DMAE seca (IV): microglías y macrófagos.

DMAE seca: Mecanismos, objetivos terapéuticos, e imágenes (IV)

Autores: Catherine Bowes Rickman, Sina Farsiu, Cynthia A. Toth, y Mikael Klingeborn

Células inmunitarias en la microglía de la DMAE

Las microglías son células inmunes residentes en el sistema nervioso central (SNC) y la retina y constituye la principal defensa inmune en el SNC. Entran en la retina durante el desarrollo y se activan por una lesión de la retina y la degeneración, se transforman a partir de las células estrelladas en grandes células en forma de ameba. Cuando se activa la proliferación de las microglías, migran a las áreas dañadas, degradan y limpian los desechos, y segregan citocinas y quimiocinas proinflamatorias. Una larga duración de la activación de las microglías tiene como resultado una neuroinflamación crónica. Estudios de retinas con DMAE sugieren que la activación generalizada y la migración de la microglía no se produce durante las primeras etapas de la DMAE. Sin embargo, en el intermedio de la etapa tardía de la DMAE seca y de la atrofia geográfica (GA), los daños en el ERP y en los fotorreceptores lleva a la acumulación de microglía activada en el sitio de la lesión macular, lo que sugiere que estos pueden ser objetivos relacionados en la fase tardía de la enfermedad.

Los macrófagos

Aunque la DMAE no es una enfermedad inflamatoria clásica, se han detectado un aumento del número de macrófagos en las áreas dañadas de la BrM y en la atrofia del ERP. Es importante destacar que los macrófagos también se encuentran en la coroides de los ojos humanos sanos, pero no expresan el marcador de activación del óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Sin embargo, los macrófagos coroideos (así como las células endoteliales y los pericitos) no expresan iNOS cuando han sido reclutados por la BrM en la fase temprana de la DMAE con drusas blandas o gruesos depósitos basales laminares (BlamD) continuados. Los macrófagos reclutados por las escaras disciformes activas también contienen iNOS.

Hay dos subtipos de macrófagos: los macrófagos proinflamatorios M1, y los macrófagos M2 principalmente antiinflamatorios, cuya función principal es el barrido y la remodelación tisular. Se cree que los macrófagos M2 realizan el beneficioso papel de limpieza a largo plazo de los depósitos de detritos tales como la degradación y la eliminación de drusas en las primeras etapas de la enfermedad. Los macrófagos M1, por otro lado, podrían incitar y exacerbar la respuesta inflamatoria a la lesión retiniana. Curiosamente, en un estudio reciente realizado por Sene et al., encontraron que la alteración de la homeostasis del colesterol debido a la disminución de la expresión de ABCA1 en macrófagos promueven un cambio entre los fenotipos M1 y M2. En el paradigma de la neovascularización coroidea, las propiedades pro-angiogénicas de los macrofagos M2 han demostrado que promueven la progresión de la DMAE húmeda. Sin embargo, en el caso de la degeneración macular seca, es totalmente desconocido cuál de los dos subtipos macrófagos sería el más beneficioso para la degradación de drusas y la prevención de la pérdida de células del ERP. Por lo tanto, los mecanismos de polarización de macrófagos en subtipos M1 o M2  representan un objetivo interesante para la intervención celular en diferentes fases (temprana versus tardía) de la patogénesis DMAE seca y garantiza una mayor investigación.

La modulación de la captación de las microglías y macrófagos en el lugar de la lesión es también un objetivo potencial para el tratamiento de la DMAE. Polimorfismos en el receptor de quimiocinas CX3CR1 encontrado en la microglía y los macrófagos se han asociado con un mayor riesgo de DMAE. Los polimorfismos CX3CR1 resultan en la disminución de afinidad por su ligando (CX3CL1), que a su vez afecta negativamente la microglia y la migración de macrófagos. In vitro los estudios sugieren que la acumulación de la microglía debida a la migración alterada puede causar daño directo a los fotorreceptores. En el caso de los macrófagos, las deficiencias en la migración pueden interferir con el reclutamiento en la circulación en la coroides y en la BrM con el fin de borrar los depósitos en el sitio de la lesión. Informes anteriores sobre ratones que carecen de expresión tanto de la quimiocina, CCL2, y el receptor, CX3CR1, describen un fenotipo similar al visto en la DMAE humana. Sin embargo, tanto las lesiones intrarretinianas como las lesiones subretinales que se han visto en este modelo de ratón sugieren que el fenotipo es debido a la mutación rd8, que ahora se sabe que está presente en los antecedentes de la cepa de ratón usada en estos estudios. La mutación rd8 es una única eliminación de un nucleótido en el gen CRB1 que puede causar un fenotipo ocular clínico distinto debido a la formación de pliegues en la retina, pseudorosetas, así como la displasia de la retina focal y degeneración.

Todavía hay muchos detalles sobre las funciones de los macrófagos y microglía en la fisiopatología de la degeneración macular seca que se desconocen. En consecuencia, se necesitan más estudios para aclarar si microglía y macrófagos en efecto, representan objetivos farmacológicos factibles para la DMAE. Los mastocitos también se han convertido en las células inmunes de la coroides que pueden desempeñar un papel en la DMAE. Lutty y colegas describen recientemente una acumulación de mastocitos desgranulados alrededor de las lesiones en la atrofia geografica (GA) en la coroides de los ojos de donantes humanos, lo que sugiere que la desgranulación de los mastocitos puede contribuir al daño de este tejido en la atrofia geografica (GA) (Lutty GA, et al. IOVS 2013; ARVO E-Abstract 3051). Esto es particularmente fascinante ya que el complemento activado estimula la desgranulación de los mastocitos. Otras células inmunes y objetivos, entre ellos el inflamasoma, no serán discutidos en esta revisión ya que fueron ampliamente abordados en un estudio reciente realizado por Ambati et al.

Fuente: http://iovs.arvojournals.org
Traducción: Asociación MÁCULA RETINA

 

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