Terapias innovadoras para la Atrofia Geográfica (DMAE seca avanzada) que deberías conocer
Breve resumen
Actualmente, hay cuatro terapias en ensayos clínicos de fase 3 que buscan tratar la atrofia geográfica (AG), incluyendo dos tratamientos orales enfocados en la vitamina A, que desempeña un papel crucial en el desarrollo de esta enfermedad. Además, los investigadores están explorando métodos de administración innovadores, como terapias orales, inyecciones subcutáneas y tratamientos subretinianos, mientras que implantes retinianos e intraoculares también se están desarrollando para restaurar la visión en casos de degeneración macular asociada a la edad avanzada (DMAE).
En Estados Unidos, los pacientes con atrofia geográfica (AG) ya pueden acceder a dos terapias aprobadas por la FDA: pegcetacoplan (Syfovre, Apellis Pharmaceuticals) y avacincaptad pegol (Izervay, Astellas). Estas terapias son inhibidores del complemento, una parte del sistema inmunológico que, si está sobreactivado, puede dañar las células de la retina. Aunque estas opciones ralentizan el crecimiento de las lesiones, no logran detener por completo la enfermedad. Esto ha impulsado a los investigadores a desarrollar enfoques más innovadores que preserven la visión y mejoren la calidad de vida. Aquí se presentan las terapias más prometedoras actualmente en desarrollo.
Ensayos en fase 3
ALK-001 (Gildeuretinol, Alkeus Pharmaceuticals)
¿Qué es? Es un tratamiento oral diseñado para reducir la acumulación de subproductos tóxicos derivados de la vitamina A. Este proceso ocurre cuando las moléculas de vitamina A se combinan en dímeros, lo que puede dañar las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR).
Resultados clave: El ensayo SAGA de fase 3 mostró una reducción del 13.4% en la progresión de las lesiones en 24 meses. Aunque los resultados iniciales no fueron estadísticamente significativos, un análisis posterior (meses 6-24) indicó una mejora del 15.3% (P = 0.047).
ANX007 (Annexon Biosciences)
¿Qué es? Un inhibidor intravítreo de la proteína C1q, un componente clave del sistema de complemento. Este ensayo busca evitar que el complemento dañe las células retinianas.
Resultados destacados: En el ensayo ARCHER (fase 2), aunque no alcanzó su objetivo principal, mostró que solo el 6% de los pacientes tratados perdió 15 letras de agudeza visual, en comparación con el 21% en el grupo de control (P = 0.0021). Actualmente, se encuentra en fase 3.
Elamipretida (Stealth Biotherapeutics)
¿Qué es? Un medicamento subcutáneo diseñado para mejorar la función de las mitocondrias, que son las «centrales energéticas» de las células. En pacientes con DMAE, las mitocondrias dañadas contribuyen al deterioro de las células retinianas.
Resultados del ensayo ReCLAIM-2 (fase 2): Aunque no se lograron los objetivos principales, los pacientes tratados mostraron una reducción del 43% en la atenuación de la zona elipsoide (indicador del daño en las células fotorreceptoras) a las 48 semanas (P = 0.003).
Tinlarebant (LBS-008, Belite Bio)
¿Qué es? Un tratamiento oral que bloquea la proteína de unión al retinol (RBP), reduciendo así la acumulación de toxinas derivadas de la vitamina A, como los bisretinoides, que pueden dañar las células retinianas.
Estudio PHOENIX (fase 3): Se está evaluando una dosis diaria de 5 mg frente a placebo en 430 pacientes con AG. El objetivo principal es reducir el tamaño de las lesiones.
Investigaciones de fase 2
AVD-104 (Aviceda Therapeutics)
¿Qué es AVD-104?
AVD-104 es una terapia experimental que se administra mediante inyección intravítrea (directamente dentro del ojo). Este tratamiento utiliza nanopartículas recubiertas de glicanos, moléculas formadas por cadenas de azúcares que están presentes en las células y tejidos del cuerpo. Los glicanos desempeñan un papel crucial en procesos biológicos como la comunicación entre células y la regulación del sistema inmunológico.
¿Cómo funciona?
AVD-104 tiene un mecanismo de acción dual, lo que significa que actúa de dos maneras diferentes para abordar la atrofia geográfica:
Repolarización de microglías y macrófagos: Estas son células del sistema inmunológico que, en su estado activado, pueden contribuir al daño en la retina. Este tratamiento busca «reprogramarlas» para que pasen de un estado inflamatorio a uno de reparación y curación.
Inhibición de la amplificación de la cascada del complemento: La cascada del complemento es una parte del sistema inmunológico que, cuando está descontrolada, puede dañar las células sanas de la retina. Este tratamiento busca bloquear ese proceso, reduciendo así el daño en la retina.
Resultados preliminares:
En la primera parte del ensayo clínico de fase 2 (conocido como SIGLIC), los investigadores encontraron que el tratamiento con AVD-104 logró una reducción del 48% en la tasa de crecimiento de las lesiones de atrofia geográfica en comparación con el ojo no tratado, después de 3 meses de seguimiento.
¿Qué sigue?
Actualmente, se está llevando a cabo la segunda parte del ensayo clínico para confirmar estos resultados y evaluar aún más la seguridad y eficacia del tratamiento. Los resultados de esta segunda fase se esperan para finales de 2025.
¿Por qué es importante?
La atrofia geográfica es una enfermedad que actualmente no tiene cura, y las terapias disponibles solo pueden ralentizar el avance de las lesiones. El enfoque innovador de AVD-104, que combina inmunomodulación (reparación del sistema inmunológico) y control del daño inflamatorio, representa una estrategia innovadora para proteger la retina y preservar la visión en pacientes con esta enfermedad.
CT1812 (Cognition Therapeutics)
¿Qué es?
CT1812 es un tratamiento oral diseñado para unirse a las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR). Actúa como un antagonista selectivo de sigma-2, una proteína que regula los procesos de respuesta al daño celular. En pacientes con atrofia geográfica (AG), estos procesos de reparación y respuesta están alterados, lo que contribuye al avance de la enfermedad. Al unirse a estas células, CT1812 busca restaurar y regular estas respuestas dañadas, protegiendo así la retina.
Ensayo clínico de fase 2:
Actualmente, se está evaluando la eficacia, seguridad y tolerabilidad de una dosis única diaria de CT1812 en comparación con un placebo. El ensayo incluye aproximadamente a 246 pacientes.
Objetivo principal: Medir el cambio en el tamaño de las lesiones de AG desde el inicio hasta las 104 semanas.
Epitelio pigmentario de la retina (EPR): Es una capa de células detrás de los fotorreceptores (células que detectan la luz en la retina). Su función es nutrir y mantener las células de la retina, por lo que su daño contribuye al avance de la AG.
Cascada del complemento: Es una parte del sistema inmunológico que, cuando se activa de manera excesiva, puede dañar tejidos sanos, como la retina en el caso de la AG. Terapia alogénica: Consiste en el uso de células donadas por otra persona para tratar enfermedades.
Apoptosis: Es un proceso natural en el que las células mueren de manera controlada. Sin embargo, en enfermedades como la AG, este proceso puede estar desregulado, contribuyendo al daño celular.
Danicopan (ALXN2040, Alexion Pharmaceuticals/AstraZeneca)
¿Qué es?
Danicopan es un tratamiento oral que actúa como un inhibidor del factor D del complemento, una proteína clave en el sistema inmunológico. En la AG, la cascada del complemento está sobreactivada, lo que daña las células del epitelio pigmentario de la retina y los fotoreceptores. Este tratamiento busca interrumpir ese proceso, reduciendo el daño causado por la inflamación.
Ensayo clínico de fase 2:
El ensayo incluye cuatro grupos de tratamiento: dosis de 100 mg o 200 mg dos veces al día, una dosis de 400 mg una vez al día, y un placebo.
Duración: Los participantes pasarán por un período inicial de selección de 6 semanas, un período de tratamiento de 104 semanas, y un seguimiento adicional de 30 días para evaluar los resultados.
JNJ-1887 (Janssen)
¿Qué es?
JNJ-1887 es una terapia génica administrada mediante inyección intravítrea. Este tratamiento utiliza un gen que expresa CD59 soluble, una proteína diseñada para proteger las células de la retina al bloquear la actividad dañina del complemento. Esto la convierte en una opción terapéutica para tratar tanto la atrofia geográfica como la DMAE húmeda.
Resultados preliminares:
Los datos de fase 1 mostraron que el tratamiento fue bien tolerado, sin toxicidades graves ni efectos secundarios sistémicos significativos.
Ensayo clínico de fase 2:
Actualmente, se evalúan dosis altas y bajas de JNJ-1887 combinadas con esteroides profilácticos para reducir la inflamación, comparándolas con un tratamiento simulado (placebo).
ONL1204 (ONL Therapeutics)
¿Qué es?
ONL1204 es una terapia intravítrea diseñada para prevenir la apoptosis (muerte programada) de las células de la retina mediada por el receptor Fas. Este proceso, junto con la inflamación, juega un papel importante en la progresión de la atrofia geográfica.
Resultados preliminares:
En un ensayo de fase 1b, una sola inyección de ONL1204 redujo la tasa de crecimiento de las lesiones en un 42% a las 24 semanas, en comparación con el ojo no tratado.
Otra parte del estudio mostró que dos inyecciones de 200 µg administradas con 12 semanas de diferencia redujeron en un 50% la tasa de crecimiento de las lesiones en comparación con ojos tratados con placebo.
Ensayo clínico de fase 2:
Se están evaluando dos niveles de dosis y dos frecuencias de tratamiento en un grupo de 324 pacientes con AG.
RG6501 (OpRegen, Lineage Cell Therapeutics/Genentech-Roche)
¿Qué es?
RG6501 es una terapia celular alogénica (células provenientes de un donante) diseñada para reemplazar las células dañadas del epitelio pigmentario de la retina (EPR). Estas células se administran mediante una inyección subretiniana, directamente debajo de la retina, donde se espera que ayuden a restaurar la función visual.
Resultados preliminares:
En un ensayo clínico de fase 1/2a:
Los pacientes tratados mostraron una mejora promedio de 5.5 letras en la agudeza visual mejor corregida (AVMC) a los 24 meses.
También se observaron mejoras en el «complejo drusen» del EPR, una acumulación de depósitos grasos asociados con la progresión de la DMAE y AG.
Ensayo clínico de fase 2:
Actualmente, se está evaluando la seguridad del proceso de administración subretiniana y la actividad preliminar de esta terapia celular en un grupo de 60 pacientes con AG.
Estas terapias en fase 2 representan avances significativos para tratar la atrofia geográfica, al abordar tanto los procesos inflamatorios como la restauración de las células dañadas en la retina.
Candidatos innovadores en fase 1
ASP7317 (Astellas)
¿Qué es?
ASP7317 es una terapia celular subretiniana derivada de células madre embrionarias humanas. Este tipo de células tiene la capacidad de diferenciarse en varios tipos de células del cuerpo, incluido el epitelio pigmentario de la retina (EPR), que suele dañarse en la atrofia geográfica (AG). El objetivo de esta terapia es reemplazar las células dañadas en el EPR, ayudando a restaurar su función y preservar la visión.
Ensayo clínico de fase 1b:
El ensayo actual evalúa tres niveles de dosis (baja, media y alta) de ASP7317, administrados junto con una terapia inmunosupresora para evitar que el sistema inmunológico rechace las células trasplantadas.
Objetivo principal: Determinar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento en un período de 52 semanas.
Objetivos secundarios: Evaluar los cambios en el tamaño de las lesiones de AG y la agudeza visual de los pacientes a lo largo del mismo período, comparando los resultados con los datos iniciales.
Células madre embrionarias: Son células en estado inicial que pueden convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo. En el caso de ASP7317, estas células se convierten en células del EPR, una capa esencial para la salud de la retina.
Vector viral AAV: Es un virus modificado que no causa enfermedades y se utiliza como herramienta para entregar genes específicos a las células. Este método es común en terapias génicas, como en OCU410.
Fragmento de anticuerpo: Es una porción de un anticuerpo completo, diseñada para actuar en áreas específicas del cuerpo, como las capas de la retina afectadas por AG en el caso de BI 771716.
BI 771716 (Boehringer Ingelheim/CDR-Life)
¿Qué es?
BI 771716 es un fragmento de anticuerpo administrado mediante inyección intravítrea (directamente en el ojo). Este tratamiento está diseñado para penetrar todas las capas de la retina y dirigirse específicamente a las áreas afectadas por la atrofia geográfica. Los anticuerpos son proteínas del sistema inmunológico que pueden ser diseñadas para atacar moléculas específicas involucradas en el daño retiniano.
Entudio clínico de fase 1b:
El estudio de fase 1 incluyó dosis únicas y múltiples en 20 pacientes, quienes fueron seguidos durante un período de 112 días.
Resultados: El ensayo cumplió su objetivo principal de demostrar que el tratamiento es seguro y bien tolerado.
Próximos pasos: La empresa planea iniciar un ensayo clínico de fase 2 a principios de 2025 para seguir investigando la eficacia del tratamiento.
OCU410 (AAV5-hRORA, Ocugen)
¿Qué es?
OCU410 es una terapia génica diseñada para combatir la atrofia geográfica. Este tratamiento utiliza un vector viral AAV (virus adenoasociado), que actúa como un «vehículo» para entregar el gen RORA a las células del epitelio pigmentario de la retina. El gen RORA tiene tres funciones clave:
Ensayo clínico de fase 1/2:
Actualmente, se evalúan tres niveles de dosificación de OCU410 en un período de 12 meses.
Objetivo principal: Evaluar la seguridad y eficacia de este enfoque de terapia génica en pacientes con AG.
Estas terapias en fase 1 son especialmente innovadoras porque exploran nuevas vías de tratamiento, como la terapia celular, la terapia génica y el uso de anticuerpos dirigidos. Aunque están en las primeras etapas de desarrollo, los resultados iniciales ofrecen una base sólida para su potencial avance hacia fases clínicas posteriores.
Enfoques quirúrgicos para restaurar la visión en la atrofia geográfica (AG)
Implante retiniano PRIMA (Science Corporation)
¿Qué es?
El implante retiniano PRIMA es una prótesis visual innovadora diseñada para pacientes con pérdida de visión central causada por la AG. Este sistema combina varios componentes tecnológicos:
1)Un implante fotovoltaico subretiniano: Un dispositivo pequeño que se coloca debajo de la retina y convierte la luz en señales eléctricas para estimular las células nerviosas de la retina.
2)Gafas con cámara y sistema de proyección: Estas gafas capturan las imágenes del entorno y las procesan.
3)Procesador de bolsillo: Actúa como un «cerebro» que interpreta las imágenes capturadas y las proyecta hacia el implante, ayudando al cerebro a percibirlas como visión.
Resultados preliminares:
En el ensayo clínico PRIMAvera (NCT04676854), que incluyó a 38 pacientes con pérdida de visión central causada por AG:
Los pacientes experimentaron una mejora promedio de 23 letras (equivalente a 4.6 líneas en la tabla de agudeza visual) a los 12 meses tras la implantación, en comparación con los valores iniciales.
El mejor resultado se observó en un paciente que logró una ganancia de 59 letras (equivalente a 11.8 líneas), un resultado impresionante para una condición avanzada como la AG.
Lente intraocular SING IMT (Samsara Vision)
¿Qué es?
El SING IMT (Mini Telescopio Implantable de Nueva Generación) es un implante de lente intraocular diseñado específicamente para pacientes con degeneración macular avanzada (AMD) en etapas tardías, incluyendo aquellos con AG. Funciona como un mini telescopio que amplía las imágenes captadas por el ojo, ayudando a los pacientes a recuperar parte de su visión funcional.
Estado actual:
El dispositivo aún está en investigación en Estados Unidos como parte del ensayo clínico CONCERTO (NCT05438732), en el que participan aproximadamente 125 pacientes. Este estudio evalúa la seguridad y eficacia del implante.
Historial del dispositivo:
El SING IMT ya recibió la marca CE (Conformidad Europea) en 2020, lo que autoriza su uso en la Unión Europea. Sin embargo, aún se están recopilando datos adicionales para su aprobación en otros mercados, como Estados Unidos.
Perspectivas futuras
Este año ha sido un período clave para el desarrollo de terapias dirigidas a la atrofia geográfica. Actualmente, hay cuatro terapias en fase 3 que ofrecen enfoques innovadores más allá de los inhibidores del complemento C3 y C5, dos de las cuales son tratamientos orales.
Además, varias terapias génicas y celulares están mostrando un gran potencial como tratamientos «de una sola vez», lo que significa que podrían ofrecer beneficios duraderos con una única aplicación. Estas nuevas opciones podrían cambiar drásticamente el panorama del tratamiento para los pacientes con AG, proporcionando soluciones más efectivas y sostenibles.
Seguiremos de cerca el desarrollo de estos ensayos clínicos, con la esperanza de que en un futuro cercano contemos con mejores terapias para mejorar la calidad de vida de quienes padecen esta enfermedad incapacitante.
Traducción: Asociación Mácula Retina
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