La FDA aprueba los primeros medicamentos para tratar la forma seca de la DMAE.  La investigación financiada por NEI allana el camino para nuevos medicamentos para la DMAE seca

Este año 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó Syfovre (pegcetacoplan) e Izervay (avacincaptad pegol), los primeros medicamentos para tratar la atrofia geográfica (GA), también conocida como degeneración macular asociada con la edad (DMAE) en etapa tardía «seca». Ambos medicamentos tienen como objetivo la vía del complemento del sistema inmunológico, y aunque los medicamentos fueron llevados al mercado por el sector privado, representan años de apoyo del Instituto Nacional del Ojo (NEI) en forma de subvenciones a campus de investigación en todo el país.

«Este es verdaderamente un momento emocionante para el sector y subraya la importancia de la investigación científica básica y traslacional», dijo el Director del NEI, Michael F. Chiang, M.D. «Estos avances en la terapéutica de la DMAE no habrían sido posibles sin el apoyo federal a través de la financiación del Instituto Nacional del Ojo».

Syringe and two vials

Syfovre (pegcetacoplan) e Izervay (avacincaptad pegol) están aprobados por la FDA para tratar la atrofia geográfica, también conocida como degeneración macular relacionada con la edad en etapa avanzada «seca». Se administran mediante inyección en el ojo. Adobe Stock.

La DMAE es la principal causa de pérdida de visión y ceguera entre los estadounidenses mayores de 65 años. Se calcula que 20 millones de estadounidenses padecen DMAE. De ellos, aproximadamente 1,5 millones padecen DMAE que pone en peligro la visión.1 La DMAE afecta al tejido sensible a la luz situado en la parte posterior del ojo, llamado retina. La mayor parte de la pérdida de visión se produce cuando la DMAE daña la mácula, una parte central de la retina responsable de la visión detallada y central.

La conexión del complemento en la DMAE

La vía del complemento protege contra patógenos al desencadenar una cascada de proteínas que mejoran la respuesta inmune del cuerpo. Las proteínas del complemento C1 a C9 proporcionan el «combustible» para la activación, mientras que otras como el factor H del complemento (CFH) y el factor I del complemento (CFI) actúan como «frenos». Trabajando juntas, estas palancas opuestas permiten al cuerpo combatir infecciones y destruir células dañadas mientras preservan el tejido sano. Pero ligeras variaciones en las proteínas del complemento pueden perturbar este equilibrio y provocar enfermedades.

En 2005, un equipo de investigación financiado por NEI descubrió fuertes asociaciones entre CFH y DMAE como parte del primer estudio de asociación a nivel del genoma (GWAS)2. Los GWAS permiten comparaciones de genomas completos (el conjunto completo de genes humanos) de cientos o miles de personas para aislar asociaciones entre rasgos como el aumento del riesgo de enfermedad y variantes genéticas. Cuatro estudios adicionales financiados por NEI que se publicaron aproximadamente al mismo tiempo también asociaron la misma variante de CFH con el riesgo de DMAE3-6 . Estos resultados llevaron a los científicos a hipotetizar que la DMAE era parte de una respuesta inflamatoria, posiblemente desencadenada por otros factores de riesgo conocidos de la DMAE, como la dieta y el tabaquismo. A la luz de estos hallazgos, NEI reunió el Consorcio Internacional de Genómica de DMAE, que comprende 33 instituciones de investigación. El esfuerzo identificó 34 regiones del genoma humano asociadas con la DMAE que podrían servir potencialmente como objetivos de fármacos7.

DMAE seca versus húmeda

La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) en etapa avanzada puede presentarse en forma húmeda, llamada así porque los nuevos vasos sanguíneos anormales filtran líquido en la mácula, lo que puede causar pérdida de visión. La DMAE húmeda representa alrededor del 10 por ciento de los casos de DMAE. La atrofia geográfica (GA) es la etapa avanzada de la forma seca de la DMAE, que se caracteriza por lesiones en la retina. Las terapias con láser estuvieron disponibles en 1982 para la DMAE húmeda. A principios de la década de 2000, los oftalmólogos comenzaron a tratar la DMAE húmeda bloqueando la actividad anormal de los vasos sanguíneos en la retina mediante la inyección de fármacos anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en el ojo. Los medicamentos anti-VEGF como Avastin (bevacizumab) y Lucentis (ranibizumab) no solo ralentizaron la progresión de la DMAE húmeda, sino que, en la mayoría de los casos, revirtieron la pérdida de visión, lo que representó un cambio importante para los pacientes con DMAE húmeda.

El descubrimiento del papel de CFH en la DMAE y las asociaciones posteriores de otras variantes de la región CFH con otros genes del complemento abrieron la puerta para dirigirse a las proteínas del complemento con terapias farmacológicas; sin embargo, la traducción de estos descubrimientos en terapias para la DMAE se produjo más lentamente.

En 2013, tres estudios, liderados por Anand Swaroop, Ph.D., del Programa de Investigación Intramural del NEI; la becaria del NEI Johanna Seddon, Ph.D., anteriormente en el Centro Médico de Tufts; y un equipo comercial en deCode Genetics en Islandia, convergieron en una variante rara del gen C3 que aumenta el riesgo de DMAE en aproximadamente 3 veces. El hallazgo sugirió que suprimir el sistema del complemento, y en particular el C3, podría ser útil contra la DMAE. 8-10 El control del sistema inmunológico del ojo finalmente había dado sus frutos.

Enfoque

El C3 desempeña un papel en cada una de las tres cascadas paralelas del complemento, conocidas como las vías clásica, alternativa y de la lectina. El NEI financió al experto en complementos John Lambris, doctor por la Universidad de Pensilvania, para estudiar el papel del C3 en la DMAE y desarrollar métodos para activarlo o inhibirlo. Lambris presentó varias patentes de compstatinas, moléculas que modifican la función del C3. Sus descubrimientos condujeron al desarrollo de Syfovre para la AG por Apellis Pharmaceuticals.

Izervay inhibe la proteína del factor 5 del complemento (C5). El C5 desempeña un papel diferente en el sistema del complemento, actuando corriente abajo del C3 en el punto donde convergen las tres cascadas del complemento. El C5 es alto en los pacientes con DMAE, y la inhibición de esta molécula puede preservar las propiedades antiinflamatorias específicas del C3. La investigación sobre el papel del C5 en la DMAE también ha recibido financiación pública, tanto de los NIH como de la Veteran’s Administration.

Ensayos clínicos

En los ensayos clínicos, tanto Syfovre como Izervay demostraron su capacidad para ralentizar el ritmo de progresión de la AG, preservando la visión nítida y central. La administración mensual de Syfovre redujo la tasa de crecimiento de las lesiones en un 18-22% en dos años.11 La administración mensual de Izervay redujo la tasa de crecimiento de las lesiones en un 14% en un año.12

«Los pequeños efectos de estos fármacos sobre la AG no son sorprendentes, ya que estas moléculas se dirigen a un componente del complemento», señaló Swaroop. «La AG es un trastorno complejo y no una enfermedad de un solo gen», añadió.

Pero aunque tanto Syfovre como Izervay ralentizan la progresión de la AG, los pacientes que reciben cualquiera de los dos fármacos tienen un mayor riesgo de desarrollar DMAE húmeda. Además, desde su aprobación por la FDA, la administración de Syfovre se ha asociado a una reacción inflamatoria muy poco frecuente pero potencialmente grave denominada vasculitis retiniana oclusiva. Aunque las terapias para tratar la DMAE húmeda son cada vez más eficaces, algunos médicos y pacientes pueden dudar en tratar su AG con Syfovre o Izervay por temor a desarrollar DMAE húmeda u otras complicaciones.

El futuro

Los resultados de los estudios de seguimiento de Syfovre e Izervay serán importantes para comprender plenamente los efectos a largo plazo y, lo que es más importante, los riesgos de estas nuevas terapias, afirmó la doctora Emily Chew, también del Programa de Investigación Intramural del NEI. «¿Continúa el efecto del tratamiento, se acelera o se estabiliza? Si hay un aumento o un mantenimiento del efecto del tratamiento, tendríamos más confianza en la terapia».

También se necesitan investigaciones de seguimiento para saber qué pacientes se benefician más de estos nuevos tratamientos, en relación con los riesgos. El impacto de la AG en la visión depende de dónde se localice el daño en el ojo: cuanto más cerca de la mácula, mayor será el déficit visual, lo que puede influir en la decisión de tratar.

«Estamos en las primeras fases», afirma el Dr. Rajendra Apte, de la Universidad de Washington en San Luis, que no ha participado en el desarrollo de estos fármacos. «Tenemos nuestra primera terapéutica para la AG, pero es como la terapia láser fotodinámica para la DMAE húmeda, nuestro objetivo era reducir el riesgo de pérdida grave de visión en un subconjunto de pacientes».

Las aprobaciones de Syfovre e Izervay representan la culminación de años de investigación patrocinada por el NEI y un punto de partida para futuras innovaciones. Además de proporcionar la primera opción de tratamiento para los pacientes con DMAE seca, el éxito de estos nuevos fármacos supone una prueba de concepto para dirigirse al complemento. Los investigadores están estudiando otros fármacos dirigidos a la cascada del complemento.

Referencias

  1. Rein DB, Wittenborn JS, Burke-Conte Z, et al. Prevalence of Age-Related Macular Degeneration in the US in 2019. JAMA Ophthalmology. 2022;140(12):1202-1208. doi:10.1001/jamaophthalmol.2022.4401
  2. Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. Apr 15 2005;308(5720):385-9. doi:10.1126/science.1109557
  3. Edwards AO, Ritter R, 3rd, Abel KJ, Manning A, Panhuysen C, Farrer LA. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. Apr 15 2005;308(5720):421-4. doi:10.1126/science.1110189
  4. Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV, et al. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May 17, 2005 2005;102(20):7227-7232. doi:10.1073/pnas.0501536102
  5. Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. Apr 15 2005;308(5720):419-21. doi:10.1126/science.1110359
  6. Zareparsi S, Branham KE, Li M, et al. Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration. Am J Hum Genet. Jul 2005;77(1):149-53. doi:10.1086/431426
  7. Fritsche LG, Igl W, Bailey JN, et al. A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nat Genet. Feb 2016;48(2):134-43. doi:10.1038/ng.3448
  8. Helgason H, Sulem P, Duvvari MR, et al. A rare nonsynonymous sequence variant in C3 is associated with high risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. Nov 2013;45(11):1371-4. doi:10.1038/ng.2740
  9. Seddon JM, Yu Y, Miller EC, et al. Rare variants in CFI, C3 and C9 are associated with high risk of advanced age-related macular degeneration. Nat Genet. Nov 2013;45(11):1366-70. doi:10.1038/ng.2741
  10. Zhan X, Larson DE, Wang C, et al. Identification of a rare coding variant in complement 3 associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. Nov 2013;45(11):1375-9. doi:10.1038/ng.2758
  11. Heier JS, Lad EM, Holz FG, et al. Pegcetacoplan for the treatment of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration (OAKS and DERBY): two multicentre, randomised, double-masked, sham-controlled, phase 3 trials. Lancet. Oct 21 2023;402(10411):1434-1448. doi:10.1016/s0140-6736(23)01520-9
  12. Khanani AM, Patel SS, Staurenghi G, et al. Efficacy and safety of avacincaptad pegol in patients with geographic atrophy (GATHER2): 12-month results from a randomised, double-masked, phase 3 trial. Lancet. Oct 21 2023;402(10411):1449-1458. doi:10.1016/s0140-6736(23)01583-0

Traducción: Asociación Mácula Retina

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